基于5种蛋白激酶的创新风险特征模型预测胶质瘤预后及免疫治疗响应

本研究针对胶质瘤高度异质性和预后评估不足的临床难题，通过TCGA、CGGA和GEO多队列数据分析，首次构建了包含CAMKK2、PAK1、AK5、WEE1和CDK4的蛋白激酶预后风险特征模型。该模型在预测患者总生存期（OS）方面表现出色（AUC达0.93），并揭示高风险组富集细胞周期和免疫检查点基因特征，为胶质瘤精准治疗提供新靶点。

　　

胶质瘤作为最具侵袭性的脑肿瘤之一，尽管手术联合放化疗方案不断优化，患者5年生存率仍不足10%。当前临床依赖IDH突变、1p/19q共缺失等分子标志物进行预后评估，但其预测效能存在明显天花板。蛋白激酶作为细胞信号转导的"分子开关"，在肿瘤发生发展中扮演关键角色，但系统性探索其在胶质瘤中的预后价值仍属空白。

上海中医药大学深圳医院呼吸与危重症医学科（深圳市罗湖区仙桐路16号）联合广州医科大学附属第二医院的研究团队，通过整合TCGA、CGGA和GSE16011等多中心数据，首次构建了包含5种蛋白激酶（CAMKK2、PAK1、AK5、WEE1、CDK4）的预后风险模型。该模型在独立验证队列中展现出优异的预测性能，并揭示高风险患者具有独特的免疫抑制微环境特征，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用生物信息学多步骤筛选策略：首先通过DESeq2和limma包分析TCGA-GBM/LGG和GSE16011的差异表达激酶；随后运用LASSO回归和多元Cox分析建立风险评分公式；最后通过ssGSEA算法评估免疫浸润特征。关键实验技术包括：①多数据库联合分析（TCGA/CGGA/GEO）；②蛋白互作网络（STRING）；③基因集富集分析（GSEA）；④免疫细胞浸润量化（ESTIMATE算法）；⑤人类蛋白图谱（HPA）验证。

差异激酶筛选与功能分析
从732种人类激酶中鉴定出29个胶质瘤相关差异表达激酶，GO分析显示其显著富集于蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性（P<0.01），KEGG通路分析揭示与细胞周期（P_adj<0.05）和Ras信号通路密切关联。蛋白互作网络显示CDK4、PAK1等处于调控网络核心节点。

风险模型构建与验证
通过逐步回归筛选出5基因特征：
风险评分=(-0.94868)×CAMKK2+(0.71879)×PAK1+(0.09663)×AK5+(0.84212)×WEE1+(0.12496)×CDK4
该模型在TCGA队列中3年OS预测AUC达0.93，且独立验证集CGGA中保持稳定（AUC=0.727）。值得注意的是，高风险组与IDH野生型（P<0.001）、1p/19q非共缺失（P<0.01）等不良预后特征显著相关。

免疫微环境特征
高风险组表现出：
• 基质评分升高2.3倍（P<0.001）
• Th2细胞浸润增加而CD56^bright NK细胞减少
• PD-L1表达水平上调1.8倍（P<0.01）
GSEA分析揭示高风险组富集JAK-STAT3（P_adj<0.01）等促瘤通路。

蛋白表达验证
HPA数据库显示：
• WEE1在高级别胶质瘤中染色强度评分达9.2分（正常组织为1.5分）
• CAMKK2表达随肿瘤分级升高而降低（P<0.05）

这项研究创新性地建立了首个胶质瘤蛋白激酶预后风险模型，其重要意义体现在：①突破现有分子分型的预测瓶颈，5年OS预测准确率提升至87.9%；②揭示CDK4-WEE1轴与免疫检查点的协同调控机制，为联合靶向治疗提供理论依据；③首次报道AK5在胶质瘤中的促瘤功能。研究团队特别指出，该模型中CAMKK2的负向权重提示其可能具有抑癌特性，这为后续功能研究提供了新方向。