姜黄素通过激活BDNF-CREB通路促进神经干细胞增殖并改善APP/PS1小鼠认知功能的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)缺乏有效治疗手段的现状，探讨了天然化合物姜黄素通过激活BDNF-CREB信号通路促进神经干细胞(NSCs)增殖、减少Aβ沉积的神经保护机制。山东第一医科大学附属聊城医院团队通过体外NSCs培养和APP/PS1转基因小鼠模型，发现0.5μM姜黄素可显著增强NSCs增殖能力，100mg/kg剂量能改善小鼠空间记忆并降低海马区Aβ斑块积累。该研究为AD的多靶点治疗提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。这些异常蛋白聚集不仅破坏突触信号传递，更会引发神经元凋亡，导致患者出现进行性认知功能衰退。尽管现有治疗药物如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂能暂时缓解症状，但无法阻止疾病进展。近年来，具有多向分化潜能的神经干细胞(NSCs)疗法备受关注，然而内源性NSCs的激活能力随病程进展逐渐衰竭，亟需寻找安全有效的外源性激活手段。

山东第一医科大学附属聊城医院再生医学重点实验室的研究团队将目光投向天然多酚化合物姜黄素。既往研究表明，这种姜黄根茎提取物不仅具有抗炎、抗氧化特性，还能穿透血脑屏障与Aβ特异性结合。为系统评估其神经保护机制，研究人员通过体外NSCs培养体系和APP/PS1转基因小鼠模型，揭示了姜黄素通过BDNF(脑源性神经营养因子)-CREB(cAMP反应元件结合蛋白)信号通路促进神经再生、减轻Aβ毒性的多重作用。相关成果发表于《Scientific Reports》杂志。

研究团队采用胚胎小鼠皮层来源的NSCs进行原代培养，通过CCK-8检测和EdU/nestin共标记评估细胞增殖；建立APP/PS1小鼠模型后，采用Morris水迷宫(MWM)和新物体识别(NOR)测试行为学改变；运用免疫组化和Western blot分别检测Aβ沉积和BDNF/p-CREB蛋白表达。动物实验获得山东第一医科大学伦理委员会批准(D2022033)，所有操作遵循NIH实验动物护理指南。

NSCs在原代培养中可增殖分化为神经细胞
神经球培养6天后形成典型集落，免疫荧光证实其表达NSCs标志物nestin。分化培养基诱导后，这些细胞可定向分化为β-tubulin III⁺神经元和GFAP⁺星形胶质细胞。

姜黄素促进NSCs增殖
CCK-8检测显示0.5μM姜黄素处理组吸光度值显著高于对照组(p<0.05)，12.5μM组则产生细胞毒性。EdU/nestin共定位证实0.5μM浓度下增殖率最高(p<0.05)，Western blot显示该浓度同时上调BDNF表达(p<0.001)和p-CREB/CREB比值(p<0.0001)。

姜黄素改善APP/PS1小鼠认知功能障碍
MWM测试中，100mg/kg姜黄素组逃避潜伏期较AD模型组显著缩短(p=0.0117)，平台穿越次数增加(p=0.004)。NOR实验显示该组对新物体的识别指数提高(p=0.0304)，证实其改善空间记忆和探索能力。

姜黄素增强海马区神经再生
EdU/NeuN共染色显示，姜黄素处理组齿状回新生神经元数量显著增加，这些细胞成功迁移至颗粒细胞层并表达成熟神经元标志物。

姜黄素减少Aβ沉积
免疫组化分析显示，姜黄素处理显著降低海马和皮层区域Aβ斑块负荷，这与认知功能改善呈正相关。

姜黄素上调BDNF-CREB通路
蛋白印迹证实姜黄素处理组海马区BDNF表达和p-CREB/CREB比值显著回升，其中100mg/kg组皮层BDNF表达较AD模型组提高(p=0.015)，300mg/kg组效果更显著(p=0.0011)。

该研究首次系统阐明了姜黄素通过三重机制发挥神经保护作用：在细胞层面促进NSCs增殖，在组织层面减少Aβ沉积，在分子层面激活BDNF-CREB记忆相关通路。特别值得注意的是，0.5μM的姜黄素在体外展现出最佳促增殖效果，而100mg/kg的腹腔注射剂量在动物实验中既保证安全性又产生显著疗效。尽管存在生物利用度低等问题，但该研究为开发基于天然化合物的AD联合治疗方案提供了重要理论依据。未来研究可进一步优化给药方式，并探索姜黄素与其他靶向药物联用的协同效应。