新型苯并色烯类衍生物的设计合成及其通过DNMT1表观调控机制展现的多靶点抗肿瘤活性研究

本研究针对抗癌药物开发中的疗效与安全性平衡难题，设计合成了一系列苯并色烯(benzochromene)、苯并色烯并嘧啶(benzochromenopyrimidine)和苯并色烯三唑并嘧啶(benzochromeno-triazolopyrimidine)衍生物。通过MTT法证实化合物11（含甲基）和12（含氨基）对HepG-2、HCT-116和MCF-7细胞系的IC50值显著优于5-Fluorouracil和Doxorubicin。分子对接揭示其通过靶向DNA甲基转移酶1(DNMT1)发挥表观遗传调控作用，ADMET预测显示优良的肠道吸收特性，为开发新型多靶点抗癌药物提供了候选分子。

　　

癌症治疗领域长期面临传统化疗药物选择性差、毒副作用大的挑战，尤其针对肝癌(HepG-2)、结肠癌(HCT-116)和乳腺癌(MCF-7)等常见恶性肿瘤，亟需开发兼具高效性和安全性的新型靶向药物。苯并色烯类化合物因其独特的稠环结构和多样的生物活性，已成为抗癌药物研发的重要骨架，但其结构优化和机制研究仍有巨大探索空间。

沙特阿拉伯吉赞大学（Jazan University）的研究团队在《Results in Chemistry》发表创新性研究，通过巧妙的分子设计将苯并色烯与嘧啶、三唑等杂环耦合，构建了12个新型衍生物（4a,b-14）。研究采用三步技术路线：首先通过多组分缩合反应构建苯并色烯核心骨架；接着运用MTT法评估化合物对三种癌细胞系的增殖抑制活性；最后通过分子对接和ADMET模拟预测阐明作用机制和成药性。

4.1 化学合成
研究以2,7-萘二酚为起始原料，通过Piperidine催化的三组分反应高效构建了含氰基（4a）和酯基（4b）的苯并色烯骨架。关键中间体8经胺解、环化等反应，成功获得含甲基（11）和氨基（12）的苯并色烯并嘧啶衍生物，所有结构均经¹H/¹³C NMR和质谱确证。

4.2 抗肿瘤评价
MTT实验显示化合物11和12展现出广谱强效活性，对HepG-2细胞的IC₅₀分别达1.03和0.92 μg/mL，较阳性药5-Fluorouracil（10.01 μg/mL）提高10倍。结构-活性关系(SAR)分析揭示：C-2位氰基、C-3位氨基的保留及嘧啶环的引入是活性关键，而三唑并嘧啶结构（13-14）会导致活性骤降。

5.1 分子对接
选择DNMT1（PDB 4WXX）为靶点，发现11和12能精准占据SAH结合口袋：11通过C-9羟基与GLU1168形成氢键（1.86 ?），12的N-10氨基与GLN1227产生更强相互作用（1.92 ?）。结合能分别达-37.369和-40.45 kcal/mol，与天然配体SAH（-48.56 kcal/mol）相当。

6.1 ADMET预测
SwissADME分析显示两化合物符合Lipinski五规则，但存在显著差异：11存在广谱CYP抑制风险（7种亚型），而12虽降低CYP抑制却显示hERG阻滞（概率0.751）和肝毒性预警（DILI概率0.798）。

这项研究的意义在于：首次系统阐明了苯并色烯并嘧啶类化合物通过DNMT1表观调控的抗癌机制，化合物12的IC₅₀突破1 μg/mL大关，为开发表观遗传靶向药物提供了先导结构。尽管存在毒性隐患，但通过C-10位修饰优化，有望获得更安全的候选药物。该成果为多靶点抗癌药物的设计提供了新思路，其"杂环融合增强活性"的策略可拓展至其他抗癌药物研发领域。