氟伏沙明通过激活Sigma-1受体改善氯胺酮诱导的精神分裂症模型中内质网应激与突触功能障碍的机制研究

本研究针对精神分裂症中内质网应激(ER stress)与蛋白质错误折叠的核心病理机制，探讨了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟伏沙明(Fluvoxamine)通过激活分子伴侣Sigma-1受体(Sig-1R)对氯胺酮(Ketamine)诱导的精神分裂症模型的行为学缺陷和细胞病理的改善作用。研究发现氟伏沙明通过调节nNOS/PSD-95/NMDAR信号通路和parvalbumin-GABA能神经元功能，显著改善认知灵活性和社交障碍，其机制涉及抑制IRE-1/PERK/ATF-6介导的未折叠蛋白反应(UPR)和凋亡通路。该研究为靶向Sig-1R治疗精神分裂症阴性症状和认知障碍提供了新策略，发表于《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。

　　

精神分裂症作为一种严重影响全球1%人口的神经精神疾病，其核心症状包括阳性症状（如幻觉妄想）、阴性症状（如情感淡漠）和认知功能障碍。尽管现有第二代抗精神病药(SGAs)对阳性症状有一定疗效，但对80%患者存在的认知缺陷和阴性症状仍束手无策。近年研究发现，内质网(ER)应激导致的蛋白质错误折叠和未折叠蛋白反应(UPR)激活，可能是精神分裂症神经退行性病变的关键环节。而分子伴侣Sigma-1受体(Sig-1R)作为内质网应激的重要调节因子，能通过与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的相互作用影响突触功能，这为开发新型治疗靶点提供了理论依据。

开罗大学药学院生物化学系的Mariam K. Ahmed团队在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》发表的研究，创新性地利用强效Sig-1R激动剂氟伏沙明（临床常用抗抑郁药）干预氯胺酮诱导的精神分裂症大鼠模型。研究人员通过14天给药方案，结合行为学测试（Morris水迷宫和三室社交实验）和分子生物学技术，系统评估了氟伏沙明对ER应激通路、突触功能和GABA能神经元的调节作用。研究首次揭示氟伏沙明通过Sig-1R依赖的机制改善精神分裂症样行为，为临床转化提供了重要实验依据。

研究采用的关键技术包括：1) 氯胺酮(30 mg/kg/day×5天)诱导的大鼠精神分裂症模型；2) 氟伏沙明(30 mg/kg/day)联合Sig-1R拮抗剂NE100(1 mg/kg/day)的干预方案；3) Morris水迷宫测试空间学习和逆转学习能力；4) 三室社交实验量化社交指数(SI)和社交新颖性偏好指数(SNI)；5) ELISA和Western blot检测前额叶皮层生物标志物；6) 免疫组化分析小胶质细胞活化标志物Iba-1。

行为学改善
通过Morris水迷宫测试发现，氟伏沙明治疗使氯胺酮模型大鼠的目标象限停留时间增加54%，首次进入潜伏期缩短71%，逆转学习能力显著提升。三室社交实验显示，氟伏沙明使社交指数(SI)和社交新颖性偏好指数(SNI)分别提高3倍和3.4倍，而Sig-1R拮抗剂NE100完全阻断这些效应。这些结果证实氟伏沙明通过Sig-1R依赖途径改善认知灵活性和社交缺陷。

分子机制解析
在分子层面，氟伏沙明使前额叶皮层parvalbumin阳性GABA能神经元标志物（parvalbumin和GAD67）表达恢复2.59倍和1倍，同时上调nNOS/PSD-95/NMDAR信号通路关键组分（nNOS↑1.45倍，PSD-95↑2.86倍，GRIN2B mRNA↑4.53倍）。Western blot显示氟伏沙明显著抑制ER应激传感器IRE-1、PERK和ATF-6的表达（降幅达50-65%），并降低凋亡标志物caspase-12和Bax水平，同时提升抗凋亡蛋白Bcl-2。

病理学证据
H&E染色显示氟伏沙明减轻了氯胺酮引起的皮层神经元变性（核固缩减少）和小胶质细胞浸润。免疫组化证实治疗组Iba-1阳性面积降低73%，表明神经炎症缓解。这些发现与ELISA检测到的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平下降46.75%相互印证。

该研究创新性地阐明：1) Sig-1R激活可通过调节UPR通路减轻ER应激相关的神经毒性；2) 氟伏沙明通过恢复parvalbumin-GABA能中间神经元功能和NMDAR信号传导，改善精神分裂症样行为；3) NE100阻断实验证实上述效应完全依赖Sig-1R。这些发现不仅为理解精神分裂症中ER应激与突触功能障碍的关联提供了新视角，更揭示了已上市药物氟伏沙明"老药新用"治疗难治性精神分裂症症状的转化潜力。研究特别指出，现有抗精神病药如利培酮和卡利拉嗪对阴性症状疗效有限，而靶向Sig-1R的干预策略可能填补这一临床空白。未来研究需进一步验证该方案在遗传模型和女性动物中的效果，并探索最佳给药方案以实现临床转化。