基于网络毒理学与机器学习揭示6PPD-醌通过EGFR/CYP信号双重破坏机制诱发肝毒性

本研究针对轮胎添加剂衍生物6PPD-醌（6PPD-quinone）的肝毒性机制不明问题，通过整合ADMET预测、网络毒理学、分子对接、分子动力学（MD）模拟和机器学习（ML）技术，首次揭示其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）信号和干扰细胞色素P450（CYP）代谢的双重作用途径。该发现为评估轮胎污染物健康风险提供了新靶点，相关成果发表于《Toxicology》。

　　

轮胎磨损产生的污染物正在成为全球生态健康的新威胁。其中，轮胎抗氧化剂6PPD的环境转化产物6PPD-醌（6PPD-quinone）近年被广泛检出在人体生物样本中，并与肝损伤显著相关。然而，这种"隐形杀手"如何破坏肝脏功能的分子机制始终是未解之谜。广东省职业病防治院（GDHOD）与广东医科大学的研究团队在《Toxicology》发表的最新研究，通过多学科交叉策略揭开了这一黑箱。

研究人员采用计算毒理学前沿技术组合：首先通过ADMET预测评估6PPD-醌的药代动力学特性，发现其具有高血浆蛋白结合率（0.984）和肝毒性风险（概率0.830）；继而运用网络毒理学筛选出62个肝毒性相关关键靶点；结合分子对接与300ns分子动力学（MD）模拟证实6PPD-醌与表皮生长因子受体（EGFR）存在稳定结合；最后开发机器学习（ML）分类模型（验证准确率0.90，F1-score 0.90）将其鉴定为强效EGFR抑制剂。

Prediction of ADMET
药代动力学分析显示6PPD-醌具有良好口服生物利用度，且能抑制多种CYP酶（包括CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4）。这种广谱代谢酶抑制特性暗示其可能干扰内源性物质代谢。

Discussion
研究发现6PPD-醌通过双重机制损害肝脏：一方面作为EGFR抑制剂（结合能-9.8 kcal/mol）阻断细胞增殖信号，另一方面通过CYP酶抑制扰乱代谢稳态。MD模拟显示6PPD-醌-EGFR复合物在300ns内保持稳定（RMSD<2?），关键结合残基包括Met793和Leu718。

Conclusion
该研究首次系统阐明6PPD-醌的肝毒作用机制，为环境污染物健康风险评估建立新范式。特别值得注意的是，研究中开发的机器学习模型可推广应用于其他新兴污染物的快速毒性筛查，而发现的EGFR/CYP双重靶向特征为开发针对性解毒策略提供了分子基础。这些发现对制定轮胎添加剂监管政策和保护公众健康具有重要指导价值。