犬特发性癫痫与健康犬粪便代谢组及微生物组的差异分析揭示肠-脑轴调控新机制

本研究针对犬特发性癫痫(IE)的发病机制，通过多组学整合分析揭示了肠道微生物-代谢物-脑轴(MGBA)的关键作用。研究人员对比49只IE犬与39只健康犬的粪便代谢组(UHPLC-HRMS)和微生物组(16S rRNA)，发现耐药型(DR)犬粪便中组胺(histamine)和Escherichia-Shigella菌属显著增加，而温和表型(MP)犬则呈现血清素(serotonin)和Blautia hominis升高。该研究首次证实肠道微环境炎症状态与癫痫表型相关，为靶向MGBA的干预策略提供理论依据。

　　

癫痫作为一种困扰5000万患者的慢性脑疾病，约三分之一患者对抗癫痫药物(ASM)产生耐药性，而其中32%病例病因不明。这种治疗困境促使科学家将目光投向肠-脑轴(Microbiota-Gut-Brain Axis, MGBA)——这个通过神经解剖通路、内分泌和免疫信号实现肠道与大脑双向对话的神秘系统。在帕金森病、抑郁症等神经系统疾病中，MGBA已被证明扮演重要角色，但其在癫痫中的作用机制仍是未解之谜。犬类特发性癫痫(Idiopathic Epilepsy, IE)因其与人类癫痫相似的 electrophysiological 和 pharmacological 特征，成为理想的研究模型。更妙的是，犬类可以严格统一饮食背景，排除营养变量对研究的干扰，这为破解MGBA与癫痫的关联提供了独特机会。

比利时根特大学(Ghent University)的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究。他们采用多组学整合策略，通过超高效液相色谱-高分辨质谱(UHPLC-HRMS)分析148种靶向代谢物和3690个非靶向特征，结合16S rRNA测序技术，对比了49只IE犬（含22只温和表型MP和27只耐药型DR）与39只健康犬的粪便样本。所有犬只在采样前至少20天接受相同标准化饮食，确保数据可比性。

研究方法

研究建立标准化犬群队列（健康组39例，IE组49例），通过液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-HRMS)进行靶向代谢物定量和非靶向代谢指纹分析，同步采用16S rRNA测序解析微生物组成。运用正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)和DESeq2算法进行多组学数据整合，并控制体况评分(BCS)、年龄等混杂因素。

研究结果

靶向代谢物分析

耐药型(DR)犬粪便中组胺(P=0.022)和1-甲基组胺(P=0.024)显著升高，伴随肌苷水平降低(P=0.027)，提示促炎环境；而温和表型(MP)犬的血清素水平较健康组升高34%(P=0.034)，具有抗炎特征。色氨酸代谢产物吲哚(indole)与月均发作频率(MSF)呈负相关(P=0.021)。

非靶向代谢指纹

通路富集分析揭示维生素B₆代谢(P=0.003)和初级胆汁酸合成(P=0.017)通路扰动，其中二十碳五烯酸(EPA)在IE组粪便中增加。

微生物组特征

MP组独特地富含Blautia hominis(P=0.012)，而Succinivibrio spp.和Phascolarctobacterium succinatutens显著减少，后者与丙酸盐生成相关。

多组学关联

677个代谢物-微生物显著相关性中，苯甲酸与Clostridium hiranonis强正相关(ρ=0.45)，肌酸与Segatella copri DSM 18205负相关(ρ=-0.40)。

结论与意义

该研究首次揭示犬IE存在肠-脑轴功能紊乱的分子证据：DR犬表现为组胺/Escherichia-Shigella主导的促炎微环境，而MP犬呈现血清素/Blautia hominis介导的抗炎特征。这些发现为理解癫痫耐药性提供了新视角——肠道菌群可能通过调节组胺代谢和色氨酸-血清素轴影响神经兴奋性。更深远的意义在于，该研究建立了标准化饮食背景下MGBA研究的范式，为开发靶向肠道微生物的辅助疗法（如益生菌、膳食干预）奠定理论基础，未来或可改善30%耐药性癫痫患者的生活质量。维生素B₆代谢通路的发现尤其值得关注，因其与组胺合成酶(HDC)的辅酶需求直接相关，暗示营养-微生物-神经的复杂互作网络。