BDNF通过TrkB/Akt调控NUCKS1表达促进成骨细胞增殖与迁移以改善骨折愈合

针对骨折不愈合的临床难题，南京大学医学院附属南京鼓楼医院团队揭示了BDNF通过TrkB/Akt信号通路上调NUCKS1表达，促进成骨细胞增殖迁移的新机制。该研究为骨折修复提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

骨折是全球范围内致残率最高的创伤性疾病之一，约5-10%的病例会出现延迟愈合或不愈合，给患者和社会带来沉重负担。尽管现代骨科技术已取得长足进步，但如何加速骨再生仍是临床面临的重大挑战。在这一背景下，脑源性神经营养因子（BDNF）因其在神经发育中的关键作用而备受关注，但它在骨修复中的具体机制却如同蒙着面纱的谜题。

南京大学医学院附属南京鼓楼医院骨科团队敏锐地注意到，成骨细胞的增殖与迁移是骨折愈合的限速步骤。他们发现一个名为NUCKS1（核酪蛋白激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶底物1）的蛋白质，这个在肿瘤领域已被广泛研究的分子，在骨修复领域却鲜有报道。研究人员大胆假设：BDNF可能通过调控NUCKS1表达来影响成骨细胞行为，从而成为打开骨折修复新大门的钥匙。

为验证这一假说，研究团队采用了多层次的实验策略：通过Western blot和qRT-PCR检测BDNF处理后NUCKS1的表达变化；利用siRNA干扰和CCK-8实验分析NUCKS1对MC3T3-E1细胞增殖的影响；采用Transwell实验评估细胞迁移能力；建立小鼠股骨骨折模型，通过X射线和微CT评估骨折愈合情况；最后通过TrkB抑制剂K252a和Akt抑制剂LY294002阐明信号通路机制。

BDNF促进NUCKS1在细胞和组织中的表达
实验数据显示，50 ng/mL BDNF处理12小时后，MC3T3-E1细胞中NUCKS1的mRNA和蛋白水平显著升高。在体实验同样证实，局部注射BDNF的小鼠骨痂组织中NUCKS1表达增加。

NUCKS1抑制减少MC3T3-E1细胞迁移和增殖
通过两种特异性siRNA成功敲低NUCKS1后，Transwell实验显示迁移细胞数减少48%，CCK-8检测表明细胞增殖活性在48-96小时显著降低。

BDNF通过TrkB和Akt信号调节NUCKS1表达
机制研究发现，TrkB抑制剂K252a可阻断BDNF诱导的NUCKS1上调，同时抑制Akt磷酸化；而Akt抑制剂LY294002单独处理也能降低NUCKS1表达，证实BDNF-TrkB-Akt-NUCKS1的信号传导轴。

BDNF通过调节NUCKS1表达改善骨折愈合
动物实验显示，BDNF治疗组小鼠的骨折线模糊度、Lane-Sandhu评分以及微CT参数（BV/TV、Tb.N、Tb.Th）均显著优于对照组。相反，AAV介导的NUCKS1敲低会明显延缓愈合进程。

这项发表于《Scientific Reports》的研究首次揭示了BDNF-TrkB-Akt-NUCKS1轴在骨折修复中的核心作用。与既往研究相比，该工作有三重突破：一是发现了NUCKS1在骨再生中的新功能；二是阐明了BDNF促进成骨细胞迁移增殖的分子机制；三是为临床转化提供了明确靶点。尤其值得注意的是，研究团队创新性地将神经因子与骨骼修复相联系，为跨系统调控研究提供了范例。

从临床视角看，该发现具有双重价值：对于常规骨折患者，靶向NUCKS1可能缩短康复周期；对于骨不连高风险人群，如糖尿病患者，这种基于内源性修复机制的策略可能比现有疗法更具安全性。未来研究可进一步探索BDNF/NUCKS1与其他骨修复通路（如BMP/Smad、Wnt/β-catenin）的交互作用，以及开发针对该通路的特异性激动剂。正如研究者所言，这项成果不仅为骨折治疗开辟了新途径，更为组织再生领域提供了"神经-骨骼"对话的典型范例。