综述：肠道菌群塑造癌症免疫治疗反应

这篇综述系统阐述了肠道菌群通过调节免疫反应、重塑肿瘤微环境(TME)及产生关键代谢物影响免疫检查点抑制剂(ICIs)和过继性细胞疗法(ACTs)疗效的机制，并探讨了粪菌移植(FMT)、益生菌和饮食干预等微生物组靶向策略在提升疗效和降低免疫相关不良事件(irAEs)中的应用前景。

　　

肠道菌群与癌症免疫治疗：从机制到临床转化

肠道菌群：免疫治疗的隐形调控者
肠道作为人体最大的外周免疫器官，栖息着约40万亿微生物，其基因总量远超人类基因组。这些微生物通过代谢和免疫途径维持肠道稳态，其代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)和胆汁酸(BAs)直接调控先天性与适应性免疫。例如，双歧杆菌(Bifidobacterium)通过促进树突细胞(DC)成熟增强PD-L1抑制剂疗效，而脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)则通过刺激Th1细胞激活CTLA-4抗肿瘤效应。

免疫检查点抑制剂的微生物伙伴
临床研究发现，肠道菌群组成可预测ICIs疗效。黑色素瘤患者中，高丰度的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和粪球菌(Collinsella aerofaciens)与抗PD-1治疗响应显著相关。而抗生素使用会破坏菌群平衡，导致ICIs疗效降低。一项突破性研究显示，将ICIs响应者的粪菌移植给无应答者，可使30%的难治性黑色素瘤患者重获治疗响应。

过继性细胞疗法的微生物助力
在ACTs中，肠道菌群通过代谢产物调控疗效。例如，Vancomycin通过增加CD8α⁺DC细胞增强ACT抗肿瘤活性，而次级胆汁酸可激活肝脏NKT细胞抑制肝癌进展。近期研究还发现，CAR-T治疗前使用特定抗生素会升高神经毒性风险，而瘤内注射大肠杆菌MG1655能通过巨噬细胞M1极化增强T细胞浸润。

微生物代谢物的双向调控
SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)增强CD8⁺T细胞毒性，而色氨酸代谢产物吲哚-3-甲醛通过芳香烃受体(AhR)信号抑制黑色素瘤生长。但同一代谢物在不同肿瘤中可能发挥相反作用——乳酸杆菌(Lactobacillus reuteri)在胰腺癌中反而促进免疫抑制性TAMs分化。

肿瘤内微生物组的特殊角色
肿瘤局部微生物组如具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)通过分泌Fap2蛋白抑制NK细胞活性，而瘤内定植的阿克曼菌(Akkermansia)则通过STING信号通路激活I型干扰素响应。

干预策略的临床曙光
当前微生物组干预手段呈现多样化：

1. 精准抗生素：万古霉素可增强NKT细胞抗HCC活性；
2. FMT疗法：在PD-1难治性黑色素瘤中实现30%客观缓解率；
3. 工程菌设计：改造大肠杆菌SYNB1891通过STING通路激活先天免疫；
4. 饮食调控：高纤维饮食使ICIs响应率提升2倍。

挑战与未来方向
个体菌群异质性和缺乏标准化方案仍是临床转化瓶颈。多组学整合与人工智能将助力解析菌群-免疫互作网络，而工程菌联合癌症疫苗等新型策略可能突破现有疗效天花板。正如研究者所言："微生物组正在改写精准免疫治疗的游戏规则"。