空间蛋白质组学揭示脓毒症急性肾损伤中肾小管线粒体多重损伤机制

本研究针对脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）高死亡率难题，采用空间蛋白质组学与质谱技术，精准解析肾小管线粒体损伤的三种新机制：磷酸盐缺乏致氧化磷酸化紊乱、Fenton反应损伤及线粒体自噬过度激活，为临床治疗提供全新靶点。

　　

脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是重症监护室中的"隐形杀手"，其死亡率高达50%，但临床诊断依赖滞后的肌酐指标，且治疗手段匮乏。肾脏复杂的微结构使得传统蛋白质组学难以精确定位病变区域，而线粒体功能障碍作为SA-AKI的核心机制尚未完全阐明。哈尔滨医科大学第二附属医院的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究，通过创新性技术组合破解了这一难题。

研究采用激光捕获显微切割技术精准分离小鼠近端肾小管，结合高精度质谱（MS）分析，建立了首个SA-AKI空间蛋白质组图谱。通过构建盲肠结扎穿孔（CLP）模型模拟人类脓毒症，并检测血尿素氮（BUN）、肾损伤分子1（KIM-1）等标志物验证模型成功。

空间蛋白质组学揭示SA-AKI近端肾小管线粒体损伤
研究发现231个差异表达蛋白（126上调/105下调），其中线粒体相关蛋白占比显著。通过HK-2细胞实验验证，SCL34A1（钠磷协同转运蛋白）下调导致细胞内磷酸盐缺乏，直接破坏ATP合成；血红素加氧酶1（HO-1）异常表达引发Fenton反应，产生活性氧簇（ROS）攻击线粒体膜；自噬标志蛋白LC3-II/Ⅰ比值升高证实过度线粒体自噬。

讨论
该研究突破传统蛋白质组学的空间分辨率限制，首次系统揭示SA-AKI中线粒体损伤的三大协同机制：磷酸盐代谢紊乱导致的能量危机、铁死亡相关Fenton反应、以及自噬过度激活引发的"自我吞噬"。其中SCL34A1作为新型生物标志物，其表达水平与肾小管修复能力显著相关。

结论
研究不仅为SA-AKI早期诊断提供SCL34A1等潜在标志物，更开辟了针对线粒体磷酸盐代谢、抗氧化防御和自噬调控的三联治疗新策略。空间蛋白质组技术的成功应用，为复杂器官的精准医学研究树立了新范式。数据已存储于ProteomeXchange联盟（数据集ID：IPX0008335000），为后续研究提供重要资源。