综述：阐明口腔黏膜下纤维化的发病机制：一项全面综述

这篇综述系统探讨了口腔黏膜下纤维化（OSMF）的发病机制及其恶性转化为口腔癌（OSCC）的关键过程，重点解析了肌成纤维细胞活化、细胞功能异常（上皮/内皮/免疫细胞/成纤维细胞）及核心信号通路（TGF-β/PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、WNT/β-catenin、NF-κB）的级联反应，为靶向治疗（如TGF-β抑制剂）和生物标志物开发提供了理论依据。

　　

Abstract
口腔黏膜下纤维化（OSMF）是一种由槟榔诱导的潜在恶性口腔疾病，其特征是伤口愈合失衡导致胶原过度沉积和降解减少，最终引发张口困难。全球现有超500万活跃病例，其恶性转化率高达1.2%-23%，尤其在东南亚人群中的患病率显著上升（0.03%-6.42%）。

Altered functioning of cells in OSMF
OSMF的进展涉及多细胞协同作用：

• 上皮细胞：在纤维化进程中异常凋亡，并通过旁分泌激活成纤维细胞，最终在癌变时发生上皮-间质转化（EMT）；
• 内皮细胞：初期代偿性增生以满足血管生成需求，后期则经历内皮-间质转化（EndMT）；
• 免疫细胞：巨噬细胞和粒细胞浸润损伤部位，释放促纤维化因子（TGF-β₁、PDGF）；
• 成纤维细胞：在TGF-β刺激下转化为α-SMA⁺肌成纤维细胞，持续分泌ECM导致组织硬化。

Signaling pathways associated with OSMF
核心通路形成网络级联：

• TGF-β/Smad：驱动肌成纤维细胞分化和胶原合成，同时抑制基质金属蛋白酶（MMPs）；
• PI3K/AKT/mTOR：促进细胞存活并抑制自噬，其异常激活与PTEN缺失密切相关；
• ROS-NF-κB：槟榔碱诱导的氧化应激激活NF-κB，引发慢性炎症和纤维化正反馈循环。

Pathways involved in malignant transformation
癌变关键机制包括：

• WNT/β-catenin：核内β-catenin积累促使EMT转录程序启动；
• JAK2/STAT3：持续磷酸化导致cyclin D1过表达，加速细胞周期进程；
• VEGF-VEGFR2：病理性血管新生为肿瘤微环境提供营养支持。

Conclusion
目前OSMF治疗仅能缓解症状，靶向TGF-β和PI3K/AKT通路的小分子抑制剂（如雷帕霉素）展现出潜在疗效。未来需深入解析多通路交叉调控机制，开发联合阻断策略以遏制纤维化-癌变进程。