代谢功能障碍相关脂肪性肝炎早期铁死亡相关诊断标志物的分析与验证

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）早期诊断和治疗靶点缺乏的难题，研究人员通过生物信息学分析和实验验证，筛选出FXN、FABP4、QSOX1和CAPG四个铁死亡（ferroptosis）相关关键基因，构建了具有良好诊断效能的早期MASH模型。该研究为阐明铁死亡在MASH发病中的作用提供了新视角，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

　　

肝脏疾病领域近年来面临一个严峻挑战：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎NASH）正以惊人速度成为肝病相关死亡的主因。据统计，2022年全球代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率已达32.4%，其中MASH作为最严重的亚型，其早期诊断和治疗手段却严重匮乏。更棘手的是，当病情进展至纤维化晚期（F3-F4阶段），患者将面临肝硬化、肝癌等致命风险，而目前临床缺乏能准确识别早期MASH（F0-F1阶段）的非侵入性标志物。

这一困境的根源在于MASH发病机制的复杂性。近年研究发现，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化物累积引发的细胞死亡方式，可能与MASH密切相关。ACSL4和GPX4作为铁死亡的关键调控分子，分别通过促进脂质过氧化和清除过氧化物发挥作用。但铁死亡如何在MASH早期阶段参与疾病进展，这一科学问题尚未阐明。

山西医科大学第一医院的研究团队为此展开攻关。他们创新性地将生物信息学分析与实验验证相结合，从人类MASH患者基因表达数据（GSE126848、GSE162694）中筛选差异表达基因，并与铁死亡数据库（FerrDb）交叉比对，最终锁定FXN、FABP4、QSOX1和CAPG四个核心基因。通过构建高脂高胆固醇饮食（HFCFD）小鼠模型和游离脂肪酸（FFA）诱导的肝细胞模型，研究人员证实这些基因在铁死亡过程中的表达变化。更引人注目的是，在人类纤维化肝组织中，其中三个基因在浸润的巨噬细胞内高表达。该成果不仅建立了早期MASH诊断模型，更揭示了铁死亡调控网络在疾病初期的重要作用，为开发新型干预策略提供了理论依据。

研究主要采用四大关键技术：1）基于GEO数据库的转录组数据分析；2）铁死亡相关基因的功能富集和蛋白互作网络（PPI）构建；3）ROC曲线评估诊断效能；4）体内外模型验证（HFCFD小鼠和FFA诱导肝细胞）。

【数据收集与实验设计】
团队从GEO获取早期MASH患者基因表达数据，联合FerrDb数据库筛选铁死亡相关差异基因。GSE126848（16例MASH vs 26例正常）和GSE162694（65例MASH vs 31例正常）用于初筛，GSE135251用于验证。

【早期MASH差异基因鉴定】
分析发现1049个上调基因和294个下调基因。GO分析显示上调基因显著富集于铁死亡相关通路，如脂质代谢和氧化应激反应。

【讨论】
研究首次系统揭示了FABP4、CAPG等基因通过铁死亡途径调控早期MASH的分子机制。特别值得注意的是，这些基因在巨噬细胞中的特异性表达，暗示免疫微环境与铁死亡的交互作用可能是疾病进展的关键。

【结论】
该研究不仅证实FXN等四个基因可作为早期MASH的诊断标志物（AUC>0.85），更重要的是构建了"铁死亡-巨噬细胞激活-肝损伤"的病理链条。这一发现为开发针对铁死亡通路的精准诊疗策略奠定了理论基础，对逆转早期肝纤维化具有重要临床价值。