FDX1通过转录因子NFKB1双重调控胶质母细胞瘤进展及铜死亡疗法的分子机制

胶质母细胞瘤(GBM)治疗面临耐药性强、复发率高的挑战。苏州大学附属第二医院团队聚焦铜死亡(cuproptosis)关键调控因子FDX1，揭示其通过NFKB1转录激活促进肿瘤恶性进展，同时增强铜离子载体elesclomol诱导的铜死亡。该研究为GBM靶向治疗提供新策略，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

胶质母细胞瘤作为成人最常见的恶性脑肿瘤，其治疗困境犹如"神经外科的珠穆朗玛峰"——尽管采用手术联合放化疗的综合治疗，患者中位生存期仍不足2年。这种高度侵袭性的肿瘤不仅像"八爪鱼"般浸润正常脑组织，更通过复杂的耐药机制逃避传统治疗。近年来，铜死亡(cuproptosis)这种新型程序性细胞死亡方式的发现为肿瘤治疗带来曙光，其中铁氧还蛋白1(Ferredoxin 1, FDX1)被证实是铜死亡的关键调控因子。然而，FDX1在胶质母细胞瘤中既促进肿瘤进展又增强铜死亡这种"双刃剑"作用的分子机制尚不明晰。

苏州大学附属第二医院的研究团队通过整合TCGA和CGGA数据库的1463例胶质瘤样本数据，发现FDX1表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关。为阐明调控机制，研究人员采用双荧光素酶报告基因实验证实核因子κB亚基1(Nuclear Factor Kappa B Subunit 1, NFKB1)可直接结合FDX1启动子区域。在功能实验中，通过构建FDX1过表达和敲低的LN229、SNB19细胞模型，发现FDX1上调可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，同时增强elesclomol诱导的铜死亡敏感性。动物实验进一步显示，颅内移植瘤模型中FDX1敲除可减弱elesclomol的抗肿瘤效果，而NFKB1敲除则显著抑制肿瘤生长——这种抑制效应可被FDX1过表达部分逆转。

研究主要采用四大关键技术：1)基于TCGA和CGGA数据库的生物信息学分析；2)双荧光素酶报告基因系统验证转录调控；3)体外细胞功能实验(CCK-8、Transwell等)；4)颅内异种移植瘤模型评估治疗效果。

【FDX1表达与胶质瘤恶性程度相关】
分析显示IDH野生型胶质母细胞瘤中FDX1表达显著高于低级别胶质瘤(P<0.001)，且与不良预后相关。

【NFKB1转录调控FDX1】
通过JASPAR数据库预测结合位点，双荧光素酶实验证实NFKB1结合FDX1启动子-950至-940bp区域，突变该位点可使荧光素酶活性降低62%。

【FDX1促进肿瘤恶性表型】
FDX1敲除使细胞增殖率下降47%，迁移和侵袭能力分别减弱53%和61%；而过表达则产生相反效应。

【FDX1增强铜死亡敏感性】
Elesclomol处理下，FDX1高表达细胞铜死亡率是对照组的2.3倍，伴随线粒体活性氧(ROS)水平升高180%。

【NFKB1-FDX1轴调控体内肿瘤生长】
NFKB1敲除使移植瘤体积缩小58%，联合FDX1过表达可恢复约40%的肿瘤生长能力。

这项研究首次系统阐明NFKB1-FDX1调控轴在胶质母细胞瘤中的双重作用：一方面通过促进肿瘤细胞增殖和侵袭加速疾病进展，另一方面增强铜死亡疗法的敏感性。这种"同一靶点、双向调控"的特性为开发针对FDX1的精准治疗策略提供理论依据。特别值得注意的是，研究证实铜离子载体elesclomol可穿透血脑屏障(BBB)，这为克服胶质瘤治疗中的药物递送难题提供新思路。作者Anyi Wu等指出，未来研究可探索FDX1表达水平作为铜死亡疗法疗效预测标志物的可能性，以及通过调控肿瘤微环境中铜代谢平衡来增强治疗效果的联合策略。该成果不仅为胶质母细胞瘤治疗提供新靶点，也为其他恶性肿瘤的铜死亡疗法开发奠定基础。