组蛋白乳酸化修饰：缺氧微环境促进结肠癌干细胞特性的表观遗传新机制

针对结肠癌干细胞(CSCs)在缺氧微环境中维持干性的分子机制不明问题，研究人员揭示了HIF-1α/LDHA轴驱动的组蛋白乳酸化修饰(H3K18la)通过直接激活OCT4/CD44/c-MYC等干性基因启动子促进CSCs形成的新机制。该研究为靶向代谢-表观遗传交叉调控的结肠癌治疗提供了理论依据。

　　

在肿瘤治疗领域，结肠癌患者的复发转移和耐药问题始终是临床面临的重大挑战。这背后隐藏着一个"顽固分子"——癌症干细胞(CSCs)，这群具有自我更新能力的细胞就像肿瘤中的"种子"，能够抵抗常规治疗并导致疾病复发。更棘手的是，肿瘤内部特殊的缺氧微环境仿佛为CSCs提供了天然庇护所，但缺氧究竟如何"锻造"出这些顽固细胞，其深层机制尚未完全阐明。

吉林大学第一医院癌症代谢实验室的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，揭开了这个谜题的关键一环。研究发现缺氧微环境会触发一场精妙的"代谢-表观遗传共舞"：缺氧诱导因子HIF-1α激活乳酸脱氢酶A(LDHA)，导致乳酸堆积；这些乳酸分子随后"装饰"在组蛋白上形成乳酸化修饰(特别是H3K18la)，像一把钥匙般打开干性基因(OCT4/CD44/c-MYC)的启动子，最终促进CSCs特性形成。这项发现不仅解释了缺氧微环境塑造CSCs的表观遗传密码，更为靶向代谢异常的表观遗传治疗提供了新思路。

研究人员运用多种关键技术验证这一机制：通过CRISPR-dCas9-HDAC3系统实现启动子特异性去乳酸化编辑，采用单细胞肿瘤球形成实验评估干性，结合染色质免疫共沉淀(ChIP)分析组蛋白修饰与基因表达的关联，并利用LDHA抑制剂(GSK2837808A)和乳酸钠处理进行功能回复实验。

【Hypoxia induces stemness in colon cancer cells】
在HT29和SW480结肠癌细胞中，缺氧处理显著提升干性标志物(OCT4/CD44/c-MYC)表达和肿瘤球形成能力，证实缺氧是诱导CSCs特性的关键环境因素。

【Hypoxia activates the HIF-1α/LDHA axis to promote histone lactylation】
缺氧通过稳定HIF-1α蛋白上调LDHA表达，导致细胞内乳酸水平升高，进而引发全局组蛋白乳酸化修饰，其中H3K18la变化最为显著。

【Histone lactylation activates stemness gene promoters】
ChIP实验显示乳酸化组蛋白直接结合干性基因启动子区域，而CRISPR介导的靶向去乳酸化能特异性抑制这些基因表达，证实乳酸化修饰对干性的因果调控作用。

【Discussion】
该研究首次阐明缺氧通过"代谢物-表观遗传"级联反应(HIF-1α→LDHA→乳酸→H3K18la→干性基因)调控CSCs特性的完整通路。特别值得注意的是，组蛋白乳酸化作为连接微环境应激与表观遗传重编程的分子桥梁，其动态可逆特性为开发新型靶向药物提供了可能。

【Conclusion】
这项研究不仅拓展了对肿瘤代谢异常与表观遗传交叉调控的认识，更重要的是揭示了靶向LDHA-乳酸化轴可能成为瓦解CSCs防御的新策略。针对这一通路的干预，有望打破缺氧微环境对CSCs的庇护，为克服结肠癌治疗抵抗提供突破方向。