壳聚糖-胆红素纳米颗粒口服递送系统缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的肝纤维化与炎症机制研究

推荐：针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缺乏有效口服药物的难题，研究人员开发了低分子量水溶性壳聚糖-胆红素纳米颗粒（LMWC-BRNPs）。该口服纳米药物通过靶向肝脏巨噬细胞和肝星状细胞（HSCs），调控PPAR-α通路减轻氧化应激和脂肪沉积，在MCD饮食诱导的小鼠模型中显著改善肝纤维化和炎症，为MASH治疗提供了新型转化方案。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为非酒精性脂肪肝病的进展形式，正成为全球肝硬化和肝癌的主要诱因。尽管其发病率持续攀升，临床治疗选择却极为有限——目前仅有的口服药物resmetirom虽获FDA批准，但仅适用于特定纤维化阶段患者。这种困境源于MASH复杂的发病机制：脂肪堆积的肝细胞因氧化应激死亡后，会激活肝星状细胞（HSCs）和库普弗细胞，触发炎症级联反应与纤维化信号通路，最终导致不可逆的肝损伤。

韩国科学技术院（KAIST）的研究团队独辟蹊径，将目光投向具有多重生物活性的内源性物质胆红素（BR）。这种曾被视作代谢废物的分子，近年被发现能调控过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）通路，兼具抗氧化和免疫调节功能。然而，胆红素的口服生物利用度极低且体内代谢迅速。为此，研究人员创新性地将其与低分子量水溶性壳聚糖（LMWC）偶联，构建出直径约70纳米的球形颗粒LMWC-BRNPs。这种设计巧妙利用了LMWC的黏膜粘附性和肠道紧密连接开放能力，使纳米颗粒能穿透肠上皮进入门静脉系统，最终富集于肝脏病变部位。

研究采用甲硫氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的小鼠MASH模型，通过透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）等技术表征纳米颗粒特性，并运用免疫荧光、流式细胞术和qPCR等方法分析治疗效果。结果显示，口服LMWC-BRNPs后，纳米颗粒主要被肝脏巨噬细胞和HSCs摄取。在分子机制层面，它们通过双重作用改善MASH：一方面通过胆红素的抗氧化特性减轻肝细胞损伤，另一方面激活PPAR-α及其下游靶基因（如CPT1和ACOX1），促进脂肪酸β氧化，减少肝脏脂肪沉积。更值得注意的是，纳米颗粒能重塑肝脏免疫微环境——降低促炎因子TNF-α和IL-6水平，同时增加抗炎因子IL-10的表达。

在"Orally administered LMWC-BRNPs are absorbed systemically and taken up by phagocytotic cells and hepatocytes in the liver"章节中，研究证实纳米颗粒通过门静脉循环有效递送至肝脏，且主要分布在非实质细胞的吞噬细胞中。"Discussion and conclusion"部分强调，这种纳米疗法相比现有治疗方案具有独特优势：其多靶点作用机制能同步解决MASH的三大核心病理特征（脂肪变性、炎症和纤维化），而口服给药方式极大提升了患者依从性。

这项发表于《Biomaterials》的研究为MASH治疗提供了全新范式。LMWC-BRNPs不仅解决了胆红素递送难题，更通过"一石三鸟"的作用机制——调控脂代谢（PPAR-α通路）、抑制氧化应激、调节免疫稳态，展现出显著的临床转化潜力。尤其值得注意的是，该纳米系统采用已获批药用辅料LMWC作为载体，大大降低了临床转化的法规壁垒。随着进一步研究推进，这种基于内源性物质的纳米药物或将成为对抗全球MASH流行的重要武器。