基于糖聚合物模拟物设计的高效抗SARS-CoV-2抑制剂及其抗凝活性调控研究

研究人员针对SARS-CoV-2病毒通过宿主细胞表面硫酸化糖胺聚糖(sGAG)介导感染的机制，设计了一系列硫酸化糖聚合物模拟物(GPs)，通过调控聚合物链长度和硫酸基密度，实现了高效抑制病毒附着的同时显著降低抗凝副作用。该研究为开发靶向病毒入侵的广谱抗病毒药物提供了新策略。

　　

当前，SARS-CoV-2病毒持续变异对全球公共卫生构成严峻挑战。尽管疫苗仍是预防重症的主要手段，但病毒通过快速突变逃避免疫的特性促使科学家寻找靶向保守感染机制的新疗法。其中，病毒通过宿主细胞表面硫酸化糖胺聚糖(sGAG)介导的初始附着过程，因其高度保守性成为理想靶点。然而，天然糖胺聚糖如肝素(HP)虽能有效抑制病毒，却因强抗凝活性限制其临床应用。

德国杜塞尔多夫大学(Heinrich-Heine University Düsseldorf)的研究团队创新性地设计了一系列硫酸化糖聚合物模拟物(sGAG mimetics)，系统研究了聚合物链长度和硫酸基密度对抗病毒活性与抗凝特性的影响。通过自由基光聚合技术合成不同聚合度(10-800)的甘露糖基聚合物，并引入N-羟乙基丙烯酰胺(HEAA)共聚单体调控糖密度(30%-70%)，最终通过三氧化硫复合物实现全局硫酸化。研究采用假病毒(SARS-CoV-2 PsV)和真病毒感染模型评估抗病毒效果，结合活化部分凝血活酶时间(aPTT)和凝血酶时间(TCT)测定抗凝活性。

关键技术包括：动态光散射(DLS)分析流体力学半径、尺寸排阻色谱-多角度光散射(SEC-MALS)测定分子量、假病毒中和实验、噬斑减少试验以及凝血功能检测。研究团队发现：

1. 链长度决定抗病毒效能：>30个单体单元的聚合物在0.1 mg/mL浓度即可完全抑制假病毒感染，GP-300对真病毒的抑制效果优于肝素。
2. 硫酸基密度可调控：在保持链长度(DP=70)前提下，将甘露糖密度从100%(GP-70)降至30%(coGP-70 (30%))，抗病毒活性仅轻微降低，但aPTT从104秒降至43秒(10 μg/mL)，接近正常血浆水平(27秒)。
3. 抗凝机制差异：所有糖聚合物均未检测到抗Xa因子活性，表明其通过非经典途径影响凝血，这与肝素的作用机制截然不同。

这项研究首次揭示：当糖聚合物链长超过临界值(DP>200)时，降低硫酸基密度可维持抗病毒效力同时显著减少抗凝副作用。这种"结构解耦"设计为开发靶向病毒附着的新型抗病毒药物提供了重要范式，尤其对需要长期给药的预防性治疗具有重要价值。研究提出的"链长优先于硫酸密度"的设计原则，不仅适用于SARS-CoV-2，还可拓展至其他依赖sGAG的病毒如HPV16、HSV等，为广谱抗病毒药物开发开辟了新路径。