基于二茂铁的超分子光热剂增强光热/铁死亡协同治疗与免疫激活研究

研究人员针对肿瘤治疗中光热疗法(PTT)与铁死亡(Ferroptosis)协同效率低、免疫激活不足的问题，开发了基于二茂铁(Ferrocene)的超分子光热剂，通过精确调控材料自组装行为实现近红外二区(NIR-II)光热转换效率提升至58.3%，同步激活GPX4-/-铁死亡通路并促进CD8+T细胞浸润，为肿瘤协同治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，传统单一疗法往往面临治疗效率低、易复发转移等瓶颈问题。光热疗法(PTT)虽具有时空可控优势，但其疗效受限于组织穿透深度和热休克蛋白(HSP)的应激保护；铁死亡(Ferroptosis)作为新型细胞程序性死亡方式，可通过破坏细胞抗氧化系统诱导肿瘤细胞死亡，但存在靶向性差的问题。如何实现两种治疗模式的协同增效，并激活机体抗肿瘤免疫应答，成为当前研究的关键挑战。

研究人员设计了一种基于二茂铁(Ferrocene)的超分子光热剂Fc-SP。该团队通过π-π堆积和金属配位作用构建了具有NIR-II响应的超分子聚合物，其独特的电子供体-受体(D-A)结构使光热转换效率达到58.3%，较传统材料提升2.1倍。实验证实该材料在1064 nm激光照射下可产生局部高温(ΔT=32.4°C)，同时通过Fenton反应持续消耗谷胱甘肽(GSH)并下调谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达，实现光热-铁死亡双通路协同。

关键技术包括：1) 超分子自组装表征(动态光散射、透射电镜)；2) NIR-II光热性能测试(紫外-可见-近红外光谱、热成像仪)；3) 铁死亡标志物检测(脂质过氧化产物MDA、GPX4活性测定)；4) 免疫效应评估(流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞)。

研究结果显示：

1. 材料表征：Fc-SP的流体力学直径为128.7±6.2 nm，Zeta电位-23.5 mV，在PBS中72 h内保持稳定性。
2. 体外抗肿瘤：4T1细胞实验显示，Fc-SP+NIR-II组细胞存活率降至18.7%，较单一治疗组下降47.3%(p<0.001)。
3. 铁死亡验证：Western blot显示GPX4表达下调62.8%，伴随脂质ROS水平升高5.8倍。
4. 免疫激活：流式检测显示CD8⁺T细胞浸润比例从7.2%提升至29.4%，干扰素-γ(IFN-γ)分泌量增加4.3倍。
5. 体内疗效：荷瘤小鼠完全缓解率达66.7%，远端肿瘤抑制率81.4%，证实远端效应。

该研究创新性地将二茂铁的氧化还原特性与超分子光热材料结合，首次阐明NIR-II光热引发的铁死亡与免疫激活级联反应机制。通过多组学分析发现，Fc-SP可上调内质网应激相关蛋白CHOP表达，促进损伤相关分子模式(DAMPs)释放，为肿瘤免疫联合治疗提供新思路。讨论部分指出，该策略克服了传统PTT中HSP70过表达导致的治疗抵抗，未来可通过优化配体结构进一步提高肿瘤靶向性。

研究结论表明，Fc-SP实现了三重协同效应：1) NIR-II光热消融；2) 铁死亡通路激活；3) 系统性抗肿瘤免疫应答。这种"一石三鸟"的治疗策略为实体瘤治疗提供了可转化的纳米医学解决方案，相关成果发表于《Biological Psychiatry Global Open Science》。