靶向ABL1肉豆蔻酰口袋的新型脑渗透性变构抑制剂TGRX-678的临床前研究及其对耐药性白血病治疗潜力

【编辑推荐】针对慢性髓性白血病(CML)和Ph+ALL患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生耐药及中枢神经系统(CNS)复发的临床难题，研究人员开发了新型变构抑制剂TGRX-678。该药物通过特异性靶向ABL1肉豆蔻酰口袋(STAMP)，有效抑制BCR::ABL1 ATP位点突变体，与ponatinib联用可协同克服T315M等复合突变耐药，并具有优异血脑屏障穿透能力，为CNS受累患者提供新治疗选择。

　　

在血液肿瘤治疗领域，慢性髓性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph⁺ ALL)的治疗始终面临严峻挑战。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)革命性地改变了疾病治疗格局，但获得性耐药和中枢神经系统(CNS)复发仍是临床医生面临的棘手问题。特别是当患者出现"守门人"突变或复合突变时，现有治疗方案往往束手无策。更令人担忧的是，由于大多数TKIs难以穿透血脑屏障(BBB)，CNS成为白血病细胞的"避难所"，导致治疗效果大打折扣。这一系列未满足的临床需求，催生了新一代靶向治疗药物的研发需求。

研究人员将目光投向了BCR::ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋——这是一个相对保守且突变率较低的结构域。通过理性药物设计，研究团队成功开发出TGRX-678，这是一种特异性靶向ABL1肉豆蔻酰口袋(STAMP)的变构抑制剂。与传统的ATP竞争性抑制剂不同，TGRX-678通过变构调节机制发挥作用，展现出对大多数ATP位点突变体的强效抑制活性。特别值得注意的是，在体外实验中，当与ponatinib联用时，TGRX-678表现出显著的协同效应，能够重新使高度耐药的复合突变体和T315M突变体对治疗产生反应，且所需浓度在临床可达到范围内。

研究采用多种关键技术方法：通过细胞增殖实验评估抗白血病活性；利用激酶谱分析验证选择性；采用转运体过表达细胞模型评估ABC转运蛋白(ABCB1和ABCG2)的底物特性；通过小鼠药代动力学(PK)研究比较与asciminib的生物利用度差异；建立CNS白血病小鼠模型验证血脑屏障穿透能力和体内疗效。

【分子特性与体外活性】实验数据显示，TGRX-678对BCR::ABL1及其多种突变体具有纳摩尔级别的抑制效力。特别值得注意的是，该药物对临床常见的单突变和复合突变均保持活性，且细胞毒性谱显示其对正常细胞的脱靶效应极低。转运实验证实，TGRX-678不受ABCB1和ABCG2外排泵影响，这一特性为其在CNS病灶的蓄积提供了分子基础。

【药代动力学特征】与同类变构抑制剂asciminib相比，TGRX-678表现出显著改善的药代动力学特性。口服生物利用度提高约3倍，半衰期延长使得给药间隔更具临床操作性。更重要的是，脑脊液与血浆浓度比达到0.5以上，远超过现有TKIs的水平，这为其控制CNS病灶提供了药理学基础。

【体内疗效验证】在建立的小鼠CNS白血病模型中，TGRX-678治疗组表现出显著的生存获益。病理分析显示，药物能有效穿透血脑屏障并在脑部病灶达到治疗浓度，白血病细胞浸润程度显著降低。联合ponatinib的治疗方案使部分高度耐药模型达到完全缓解，且未观察到明显的毒性反应。

这项研究的重要意义在于：首先，TGRX-678作为新型变构抑制剂，通过独特的STAMP机制克服现有TKIs的耐药问题；其次，其优异的血脑屏障穿透能力填补了CNS白血病治疗空白；最后，与ponatinib的协同作用为临床联合用药提供了科学依据。这些发现为复发/难治性CML和Ph⁺ ALL患者，特别是伴有CNS受累的病例，带来了新的治疗希望。未来临床转化研究将进一步验证其安全性和有效性，有望改变当前的治疗格局。