TCA循环代谢开关调控套细胞淋巴瘤耐药持久细胞命运转换的机制研究

本研究针对套细胞淋巴瘤(MCL)治疗中Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)耐药难题，揭示pirtobrutinib耐受持久细胞(DTP)通过TCA循环代谢重编程实现可塑性转变的分子机制。研究人员发现巨细胞(Giant cells)通过苹果酸-天冬氨酸穿梭系统耦合TCA循环的双相代谢转换，动态调控干细胞特性与分化进程，为克服MCL治疗耐药提供新靶点。

　　

在血液肿瘤治疗领域，套细胞淋巴瘤(MCL)的耐药性问题犹如一堵难以逾越的高墙。尽管Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)和细胞疗法已取得显著成效，但狡猾的肿瘤细胞总能通过"装死"策略——形成药物耐受持久细胞(DTP)来逃逸治疗。这些DTP细胞如同肿瘤界的"变形金刚"，既能暂时休眠躲避药物攻击，又能随时苏醒导致复发。更棘手的是，科学家们至今未能完全破解这些细胞"金蝉脱壳"的分子戏法，这成为临床转化路上的"拦路虎"。

研究人员以FDA新批准的非共价BTKi药物pirtobrutinib为研究工具，意外捕获到一群行为诡异的"巨人细胞"(Giant cells)。这些细胞不仅体积异常增大，更展现出令人惊叹的"七十二变"能力：在药物压力下进入类似干细胞状态的休眠期，停药后又恢复常态。通过代谢组学与细胞命运追踪技术，研究团队发现这些细胞的"变身秘籍"竟藏在三羧酸循环(TCA)这个古老的代谢通路中。

研究采用单细胞RNA测序、代谢流分析等技术，结合原代MCL患者样本构建的体外模型，系统追踪了DTP细胞的动态演变过程。关键发现包括：1）药物压力下，巨细胞通过激活TCA循环耦合苹果酸-天冬氨酸穿梭(MAS)，疯狂合成生物大分子维持生存；2）药物撤除后，代谢模式切换为氧化分解，乙酰辅酶A水平变化如同"代谢开关"般精准调控细胞分化；3）这种双相代谢转换赋予肿瘤细胞惊人的可塑性，使其在不同发育状态间自由切换。

研究结论部分强调，该发现首次阐明代谢重编程是DTP细胞表型可塑性的核心驱动力。特别是TCA循环与MAS的协同作用，如同细胞命运的"双螺旋开关"，既维持耐药细胞的干细胞特性，又控制其分化进程。这一发现不仅为理解肿瘤耐药进化提供了新范式，更提示在巨细胞完成分化前实施代谢干预，可能是破解MCL治疗困境的"阿喀琉斯之踵"。论文发表于血液学顶级期刊《Blood》，为开发靶向肿瘤代谢微环境的联合疗法奠定了理论基础。