α-酮戊二酸通过氨基酸耗竭抑制B细胞淋巴瘤生长的机制研究及治疗潜力

研究团队针对癌症代谢治疗特异性不足的难题，以α-酮戊二酸（αKG）调控氨基酸代谢为突破口，发现其通过耗竭天冬氨酸和支链氨基酸（BCAAs）、抑制MTORC1通路，显著抑制Eμ-Myc小鼠淋巴瘤生长，为无毒副作用的代谢干预策略提供新依据。

　　

在癌症治疗领域，靶向肿瘤代谢弱点被誉为"饿死癌细胞"的策略已探索数十年，但普遍存在疗效有限、缺乏特异性等问题。其中，氨基酸代谢作为癌细胞增殖的关键能量来源，其调控机制仍存在大量未知。尤其对于B细胞淋巴瘤这类高度依赖微环境营养的恶性肿瘤，如何通过代谢干预实现精准治疗成为亟待突破的科学难题。

这项发表在《Blood》的研究由国外研究机构团队主导，首次揭示α-酮戊二酸（αKG）通过重塑氨基酸代谢网络抑制淋巴瘤生长的全新机制。研究人员发现，这种三羧酸循环中间产物能像"代谢开关"般逆转转氨酶反应方向，导致天冬氨酸和支链氨基酸（亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）的急剧耗竭。特别值得注意的是，亮氨酸水平的下降会像"信号阻断器"一样阻止MTORC1复合体向溶酶体转移，从而抑制这个控制细胞生长的核心通路。

研究采用多组学技术（包括代谢组学分析、CRISPR-Cas9基因编辑、活细胞成像追踪MTORC1亚细胞定位）和转基因动物模型（Eμ-Myc淋巴瘤小鼠）。临床前实验显示，通过BCAT2基因敲除阻断亮氨酸分解代谢，或强制MTORC1定位于溶酶体，都会削弱αKG的抗肿瘤效果，证实了该代谢轴的关键作用。更令人振奋的是，长期膳食添加αKG使小鼠淋巴瘤发生率显著降低，且未观察到毒性反应，这种"以食代药"的策略展现出极佳的转化潜力。

研究结果具体呈现为：1）在机制层面，αKG通过转氨酶消耗天冬氨酸和支链氨基酸，其中亮氨酸耗竭导致MTORC1失活；2）在干预层面，BCAT2缺失或MTORC1强制激活可抵抗αKG作用；3）在治疗层面，αKG饮食显著延缓Eμ-Myc模型淋巴瘤进展，伴随氨基酸代谢重编程和能量危机。

该研究突破性地将αKG从已知的延缓衰老分子拓展为抗癌制剂，其价值体现在三方面：首先，阐明αKG通过"代谢劫持"特异性破坏淋巴瘤生存环境的机制；其次，证实膳食补充这种安全代谢物可实现癌症预防；最后，为MTORC1通路调控提供新的代谢检查点。这些发现不仅为B细胞恶性肿瘤提供新的治疗靶点，更开创了通过营养干预调节肿瘤代谢的精准医学新范式。