靶向RUNX1突变型复发/难治性AML及MDS的联合治疗策略：Omacetaxine与Venetoclax协同作用机制研究

本研究针对复发/难治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)中RUNX1突变亚型，探索了Omacetaxine与Venetoclax的协同治疗机制。研究人员通过解析白血病干细胞(LSCs)的独特生物学特性，揭示了联合用药靶向静止期LSCs的可行性，为克服化疗耐药提供了新策略。该成果发表于《Blood Neoplasia》，为精准治疗提供了理论依据。

　　

随着人口老龄化加剧，急性髓系白血病(AML)发病率持续攀升，但治疗瓶颈始终未能突破。化疗后高达50%的复发率成为临床最大挑战，其核心在于一群"潜伏"在骨髓中的白血病干细胞(LSCs)——它们像冬眠的种子，能逃过常规化疗的杀伤，待时机成熟便重新激活导致疾病复发。这些LSCs虽与造血干细胞相似，却具有独特的生物学特征，这为靶向治疗提供了可能。然而，AML亚型间及LSCs群体内部的异质性，使得靶点发现困难重重。

研究人员聚焦RUNX1突变型复发/难治性AML及MDS，创新性地探索了蛋白合成抑制剂Omacetaxine与BCL-2抑制剂Venetoclax的协同作用机制。通过单细胞测序等技术，团队系统解析了LSCs的分子特征，发现联合用药可同时靶向活跃期AML原始细胞和静止期LSCs。研究证实，Omacetaxine通过抑制蛋白质合成使LSCs对Venetoclax诱导的凋亡敏感，而Venetoclax则通过阻断BCL-2恢复LSCs的凋亡程序。这种双重作用机制有效克服了传统化疗的局限性。

关键技术包括：1)建立患者来源异种移植(PDX)模型模拟临床耐药；2)采用单细胞RNA测序解析LSCs转录组特征；3)通过流式细胞术检测干细胞标志物CD34⁺CD38^-群体；4)使用体外共培养系统模拟骨髓微环境。

【LSCs的分子特征】揭示RUNX1突变导致造血分化阻滞，促进LSCs干性维持。单细胞分析发现这些细胞高表达BCL-2和蛋白合成相关通路。
【药物协同机制】证明Omacetaxine下调MCL-1表达，而Venetoclax抑制BCL-2，双通路阻断诱导LSCs凋亡。
【临床前验证】PDX模型显示联合治疗显著延长生存期，且对化疗耐药株有效。

该研究首次阐明靶向蛋白合成与凋亡通路的协同作用可根除LSCs，为RUNX1突变患者提供了精准治疗新选择。其重要意义在于：1)突破性解决静止期LSCs靶向难题；2)提出基于分子分型的联合用药策略；3)为其他血液肿瘤治疗提供范式。这些发现将推动AML治疗从非特异性化疗向精准靶向转变，具有重要临床转化价值。