靶向CDK9抑制KMT2A重排婴儿白血病生长并与menin抑制协同作用

为解决急性髓系白血病(AML)复发难题，研究人员聚焦于静止期白血病干细胞(LSCs)的独特生物学特性，通过单细胞测序等技术解析其异质性，探索靶向治疗新策略，为预防和治疗AML复发提供重要理论依据。

　　

在血液肿瘤领域，急性髓系白血病(AML)犹如一个顽固的"时间炸弹"——随着人口老龄化，其发病率持续攀升，但治疗手段却始终难以突破。最令人头痛的是，约半数患者经历化疗或骨髓移植后仍会复发，这背后隐藏着一个关键"元凶"：白血病干细胞(LSCs)。这些狡猾的细胞像冬眠的熊一样潜伏在骨髓微环境(niche)中，常规化疗对活跃增殖的AML原始细胞(blasts)有效，却难以触及静止期的LSCs。更复杂的是，LSCs与正常造血干细胞(HSCs)相似却存在微妙差异，且不同AML亚型间存在显著异质性，这如同给靶向治疗蒙上了多层迷雾。

研究人员通过系统综述指出，LSCs的独特生物学特性主要体现在三个方面：代谢重编程(如氧化磷酸化增强)、表观遗传调控异常(如DNA甲基化改变)和信号通路激活(如WNT/β-catenin持续活化)。单细胞RNA测序(scRNA-seq)等技术揭示，LSCs群体内部存在功能亚群，某些亚群高表达CDK9、KMT2A(MLL)等关键分子。特别值得注意的是，携带KMT2A基因重排的婴儿白血病对CDK9抑制剂高度敏感，当联合menin抑制剂时更显示出协同效应，这为克服化疗耐药提供了新思路。

关键技术方法包括：1) 利用患者来源异种移植(PDX)模型构建LSCs研究体系；2) 通过流式细胞术分选CD34⁺CD38^-LSCs群体；3) 采用CRISPR-Cas9进行基因编辑验证靶点；4) 结合转录组学和表观遗传学分析解析调控网络。

【LSCs的分子特征】
研究发现LSCs表面标志物组合具有疾病特异性，如CD123、CD96等差异表达。KMT2A重排亚型中，menin-MLL融合蛋白复合物维持LSCs干性，这解释了靶向该通路的高敏感性。

【靶向治疗策略】
CDK9抑制剂通过阻断转录延伸关键因子P-TEFb的活性，优先诱导LSCs凋亡。在动物模型中，CDK9抑制剂与menin抑制剂联用使肿瘤负荷降低>80%，且显著延缓复发。

【临床转化前景】
研究强调需开发针对LSCs特定代谢弱点(如谷氨酰胺酶依赖)的药物，并建议将清除LSCs作为临床试验的新终点指标。

这项发表于《Blood Neoplasia》的综述系统梳理了LSCs靶向治疗的最新进展，特别阐明了CDK9-KMT2A-menin轴在治疗耐药中的核心地位。不仅为婴儿白血病提供了精准治疗方案，更建立了"靶向LSCs核心通路+克服微环境保护"的联合治疗范式，对改善AML患者长期生存具有里程碑意义。