OTUD3通过稳定SLC7A11抑制铁死亡驱动肾透明细胞癌对舒尼替尼的耐药性

针对肾透明细胞癌（ccRCC）患者对舒尼替尼（sunitinib）耐药的关键难题，研究人员聚焦去泛素化酶OTUD3与胱氨酸转运体SLC7A11的调控机制，发现OTUD3通过去泛素化稳定SLC7A11蛋白，维持细胞内GSH水平并抑制脂质过氧化，从而促进耐药性。该研究为逆转TKIs耐药提供了新靶点，发表于《Cancer Letters》。

　　

肾癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其中肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）占肾癌病例的75%。尽管多激酶抑制剂舒尼替尼（sunitinib）是晚期ccRCC的一线治疗药物，但耐药性成为临床治疗的主要障碍。近年研究发现，舒尼替尼可通过诱导铁死亡（ferroptosis）发挥抗肿瘤作用，而肿瘤细胞对铁死亡的抵抗是耐药的重要原因。然而，这一过程的具体调控机制尚不明确。

为破解这一难题，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《Cancer Letters》发表重要成果。研究人员首先通过临床数据分析发现，去泛素化酶OTUD3在ccRCC中高表达且与不良预后相关。进一步实验证实，OTUD3通过去泛素化修饰稳定胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11，从而维持细胞内谷胱甘肽（GSH）合成、抑制活性氧（ROS）积累和脂质过氧化，最终阻碍舒尼替尼诱导的铁死亡。这一发现不仅揭示了OTUD3-SLC7A11轴在ccRCC耐药中的核心作用，更为联合靶向治疗提供了新策略。

研究采用多组学技术结合功能验证：通过GSE15641和TCGA数据库分析OTUD3表达谱；建立舒尼替尼耐药细胞株（786O-R/Caki-R）模拟临床耐药；利用CRISPR-Cas9和shRNA进行基因敲除；采用免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析蛋白互作；通过CHX追踪实验检测蛋白半衰期；构建裸鼠移植瘤模型评估治疗效果。

2.1 OTUD3高表达与ccRCC不良预后及舒尼替尼耐药相关
临床样本分析显示，OTUD3在ccRCC组织中显著上调，且与患者生存率负相关。耐药细胞株中OTUD3蛋白水平进一步升高，而铁死亡抑制剂可逆转舒尼替尼的细胞毒性，提示耐药性与铁死亡逃逸相关。

2.2 OTUD3缺失诱发ccRCC细胞铁死亡
敲除OTUD3导致细胞死亡增加，伴随GSH耗竭、ROS累积和线粒体嵴断裂。特异性铁死亡抑制剂Fer-1可挽救表型，证实OTUD3具有抑制铁死亡的功能。

2.3-2.4 OTUD3通过稳定SLC7A11抑制铁死亡
质谱分析发现OTUD3缺失导致SLC7A11蛋白水平下降。机制上，OTUD3直接结合SLC7A11并去除其K48连接的多泛素化链，延缓蛋白酶体降解。回补SLC7A11可逆转OTUD3缺失引发的铁死亡表型。

2.5-2.6 OTUD3增强舒尼替尼敏感性
动物实验显示，OTUD3敲低联合舒尼替尼治疗显著抑制肿瘤生长，免疫组化显示4-HNE（脂质过氧化标志物）升高而Ki-67（增殖标志物）降低。临床耐药样本中OTUD3/SLC7A11共表达增强，验证其临床相关性。

该研究首次阐明OTUD3-SLC7A11调控轴在ccRCC铁死亡抵抗中的核心作用。值得注意的是，OTUD3在不同癌种中呈现"双面性"：在乳腺癌中通过稳定PTEN发挥抑癌作用，而在肺癌中通过稳定NRF2促进肿瘤进展。这种差异可能源于组织特异性突变谱，如ccRCC中常见的PTEN^Q149T和p53^R248W突变可能改变OTUD3的底物偏好。研究为开发OTUD3靶向抑制剂、逆转TKIs耐药提供了理论依据，但OTUD3在其它肿瘤中的调控网络仍需深入探索。