综述：基于壳聚糖的免疫治疗材料与策略：聚焦基因免疫调控及CAR-T与过继细胞转移

这篇综述系统阐述了壳聚糖（CS）在癌症免疫治疗中的前沿应用，重点探讨了其作为多功能载体在溶瘤病毒递送、核酸免疫治疗、CAR-T细胞优化及协同免疫化疗中的突破性进展，揭示了CS通过激活cGAS-STING通路、调控PD-1/CTLA-4等免疫检查点实现肿瘤微环境（TME）重塑的分子机制。

　　

1. 引言

癌症免疫治疗通过激活机体免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞，但存在疗效局限性和毒性问题。壳聚糖（CS）作为一种天然阳离子多糖，凭借其生物相容性、可修饰性和免疫调节特性，成为突破这些瓶颈的理想载体。全球癌症负担持续加重，亟需CS这类能精准递送药物、增强免疫应答的生物材料。

2. CS作为免疫调节的功能性载体

CS的分子量（MW）和脱乙酰度（DD）直接影响其免疫活性：低MW CS（50-190 kDa）更易诱导IL-6、IFN-β等促炎因子分泌，而高MW CS（310-375 kDa）能上调CD80/CD86等共刺激分子。其质子海绵效应促进内涵体逃逸，氨基基团通过静电作用稳定负载siRNA或PD-L1抑制剂。功能化修饰如三甲基壳聚糖（TMC）和巯基化CS（TC）可增强靶向性，例如透明质酸（HA）修饰的CS纳米颗粒通过CD44受体实现肿瘤特异性递送。

3. CS在溶瘤病毒免疫治疗中的应用

溶瘤腺病毒和疱疹病毒（HSV）经CS包裹后，中和抗体识别率降低至3.1%。研究显示，负载新城疫病毒（NDV）的硫醇化CS纳米粒使病毒效价提升至2.63×10⁶ TCID₅₀/mL，并通过激活NLRP3炎症小体增强免疫原性细胞死亡（ICD）。仿生刺突状Mn/Mo-CS纳米平台还能模拟病毒衣壳，沉默STAT3基因并激活cGAS-STING轴，使CD8⁺ T细胞浸润率提升至10.3%。

4. CS基免疫佐剂

CS衍生物TACTIC通过苯并噻唑修饰激活TLR/NF-κB信号，使MC38结肠癌模型肿瘤缩小57%。N-2-羟丙基三甲基铵壳聚糖（N-2-HACC）纳米粒促进DC成熟，IL-12分泌量增加3倍。pH响应型CS胶束（M-CS-SA）释放线粒体DNA激活STING通路，联合奥沙利铂使三阴性乳腺癌抑制率达76.31%。

5. 核酸免疫治疗中的CS载体

CD44靶向的CS-HA纳米粒沉默Bcl2基因，使膀胱癌体积减少78%。红细胞膜包被的纳米凝胶共递送siCD73和紫杉醇（PTX），将Treg比例降低46%。CRISPR-Cas13a/CS系统通过靶向PD-L1 mRNA，使原位膀胱癌模型中CD8⁺ T细胞增加2.3倍。

6. CS优化CAR-T与过继细胞治疗

GD2-CAR-T细胞封装于CS-PEG水凝胶后，视网膜母细胞瘤完全消退且保持视力功能。CS水凝胶提供IL-15缓释，使CAR-T体内存活时间延长至60天，显著优于游离细胞治疗组。

7. CS增强的协同免疫化疗

DOX/Rg3-CS纳米粒联合PD-L1抑制剂通过诱导钙网蛋白（CRT）暴露，使4T1乳腺癌模型记忆T细胞（CD44⁺CD62L^-）占比达50.2%。TLR7激动剂R848与CS共载的纳米菌系统将M1/M2巨噬细胞比例提升至1.59，并降低IL-10分泌量达80%。微波消融术后，胆固醇氧化酶（COD）负载的CS水凝胶使肝细胞癌完全缓解率提升至80%。

8. 结论与展望

CS基材料通过多机制协同克服了肿瘤免疫治疗中的递送障碍和免疫抑制难题。未来需聚焦于：①CS化学修饰的精准调控；②临床级规模化生产；③与表观遗传调控等新技术的联用。这种"载体-免疫"一体化策略将为个性化癌症治疗开辟新途径。