肠道干细胞再生中Hippo与Wnt通路交互作用的机制研究及临床意义

本研究系统综述了Hippo与Wnt通路在肠道干细胞（ISCs）再生中的协同调控机制，揭示了二者通过YAP/TAZ和β-catenin等关键分子交互作用，共同维持肠道稳态并参与结直肠癌（CRC）等疾病发生。该研究为理解肠道损伤修复机制提供了新视角，并为开发靶向双通路的治疗策略奠定理论基础。

　　

肠道作为人体重要的消化吸收器官，其上皮细胞每3-5天就会完全更新一次，这种惊人的再生能力依赖于隐藏在肠隐窝底部的肠道干细胞（ISCs）。然而，当这种再生调控失衡时，可能导致两种极端后果：再生不足会引发肠炎等疾病，过度增殖则可能诱发结直肠癌（CRC）。近年来，科学家们逐渐发现Wnt和Hippo这两条古老而保守的信号通路，在ISCs再生过程中扮演着"阴阳调节器"的角色——Wnt通路如同油门促进干细胞增殖，Hippo通路则像刹车防止过度生长。但这两条通路如何协同工作，一直是领域内的未解之谜。

来自中国的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要综述，首次系统梳理了Hippo与Wnt通路在ISCs中的交互网络。研究人员通过整合大量最新研究成果，揭示了YAP/TAZ与β-catenin等关键效应分子如何形成调控枢纽，在肠道稳态维持和损伤修复中发挥双重作用。这项研究不仅为理解肠道再生机制提供了全新框架，更为开发靶向双通路的联合治疗方案指明了方向。

关键技术方法包括：信号通路分子互作分析（研究Hippo与Wnt通路关键组分如MST1/2、β-catenin等的相互作用）；转基因动物模型（利用肠道特异性基因敲除小鼠研究通路功能）；类器官培养技术（建立肠道类器官模型模拟再生过程）；分子生物学检测（Western blot、qPCR等分析通路活性变化）；临床样本分析（CRC患者组织样本验证通路异常）。

【The ISCs and intestinal homeostasis】部分阐明：ISCs位于肠隐窝基部，通过不对称分裂产生各类上皮细胞。Lgr5⁺干细胞依赖Wnt信号维持干性，而损伤时Hippo通路通过YAP激活促进再生。

【Hippo pathway signaling transduction】部分揭示：Hippo核心激酶级联（MST1/2-SAV1-LATS1/2）通过磷酸化抑制YAP/TAZ，而损伤时细胞连接破坏会解除这种抑制，促进再生相关基因表达。

【Wnt/β-catenin pathway signaling transduction】部分指出：Wnt配体结合Frizzled受体后稳定β-catenin，使其入核激活靶基因如Lgr5、cyclin D1，这是维持ISCs干性的关键。

【Crosstalk between hippo and Wnt/β-catenin pathways in the intestine】核心发现：YAP/TAZ与β-catenin存在多重交互：(1) 物理结合形成转录复合物；(2) 竞争性结合转录因子TEAD/TCF；(3) 共同调控靶基因如Axin2；(4) 机械力刺激可协同激活二者。

【Colorectal cancer】部分强调：CRC中常见Wnt通路过度激活（APC突变）与YAP过表达共存，二者协同促进肿瘤发生。抑制YAP可增强β-catenin抑制剂疗效，这为联合治疗提供依据。

【Conclusion and future prospects】总结：Hippo-Wnt交互网络构成ISCs再生的"分子开关"，其失衡导致肠道疾病。靶向该网络可能实现精准调控——既能促进损伤修复又可抑制癌变。未来需开发特异性靶向药物，并探索微环境机械力信号对通路活性的影响。

这项由Yanqiu Li、Yujun Hou等学者完成的研究，不仅系统阐述了Hippo-Wnt交互调控ISCs再生的分子机制，更创新性地提出了"通路交互节点"作为治疗靶点的理念。特别是在肠炎和CRC治疗方面，研究指出同时调节两条通路可能比单一靶向策略更有效。该成果获得国家自然科学基金（82374591）和四川省自然科学基金（24NSFC7495）支持，为后续转化研究奠定了重要理论基础。