基因工程化软骨细胞仿生纳米平台通过阻断IL-1β和恢复SIRT3缓解骨关节炎

为解决骨关节炎（OA）缺乏疾病修饰药物的问题，研究人员开发了基因工程软骨细胞仿生纳米平台HKL-GECM@MPNPs。该平台通过膜融合递送IL-1R2阻断炎症微环境，同时靶向线粒体恢复SIRT3表达，在小鼠模型和人软骨外植体中显著减轻疼痛、抑制软骨退化。这一多靶点协同策略为OA治疗提供了新思路，成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

骨关节炎（OA）作为全球6亿患者面临的退行性关节疾病，其治疗困境在于炎症微环境与软骨细胞功能异常的恶性循环。当前临床手段如糖皮质激素仅能短期缓解症状，无法阻止软骨退化。面对这一挑战，中南大学湘雅医院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表突破性研究，开发出基因工程化软骨细胞仿生纳米平台HKL-GECM@MPNPs，通过"土壤-种子"协同调控策略实现OA的标本兼治。

研究采用膜融合递送与线粒体靶向技术相结合的策略。关键技术包括：1）腺病毒载体构建IL-1R2过表达的基因工程软骨细胞膜（GECM）；2）线粒体靶向肽修饰的聚合物纳米粒（MPNPs）负载SIRT3激动剂和厚朴酚（HKL）；3）人OA软骨外植体模型验证临床转化潜力。

高效传递IL-1R2阻断炎症信号
通过腺病毒转染获得IL-1R2过表达的GECM囊泡，蛋白组学证实其保留天然膜蛋白CD44、整合素等靶向分子。膜融合实验显示，DiI标记的GECM@MPNPs与OA软骨细胞膜（DiO标记）融合效率达68.72%，使细胞膜IL-1R2表达量提升48%。这种"诱饵受体"策略有效抑制IL-1β与IL-1R1结合，使炎症因子TNF-α、IL-6分泌降低61-64%。

线粒体靶向恢复SIRT3功能
透射电镜证实，经Fx-r-Fx-K-Fx-r-Fx-K肽修饰的纳米核可穿透线粒体双膜。在IL-1β刺激的OA软骨细胞中，HKL-GECM@MPNPs使SIRT3表达恢复1.48倍，线粒体形态异常改善率达82%。通过激活SOD2超氧化物歧化酶，线粒体活性氧（mtROS）清除效率提高3倍，ATP产量提升1.14倍，显著逆转细胞衰老（SA-β-gal阳性率下降67%）。

动物与临床前模型验证
在DMM手术诱导的OA小鼠中，关节腔注射HKL-GECM@MPNPs每两周一次即可维持有效浓度。Micro-CT显示骨赘体积减少77.2%，OARSI评分降低83%。人OA软骨外植体实验证实，该平台能穿透800μm厚软骨基质，使II型胶原（COLII）降解片段（100/70 kDa）完全消失，MMP13表达抑制率达89%。

这项研究创新性地将细胞膜工程与细胞器靶向技术结合，突破传统单靶点治疗的局限。通过同步调控细胞外IL-1β信号和细胞内SIRT3线粒体功能，首次实现OA微环境与退化细胞的"双靶向重编程"。该技术路线为其他退行性疾病的多靶点协同治疗提供了范式，其临床转化价值已通过人源组织实验得到初步验证。未来需在大型动物模型中进一步优化给药方案，评估长期安全性。