靶向GAPDH的天然抗银屑病药物——植物防御导向发现的leucosceptrine F及其免疫调节机制

为解决银屑病等自身免疫疾病治疗中缺乏高效低毒药物的难题，研究人员从喜马拉雅药用植物Leucosceptrum canum中分离出新型防御性二萜leucosceptrine F（leu-F），发现其通过共价结合糖酵解关键酶GAPDH的Cys152位点，抑制AKT/mTOR通路和糖酵解过程，显著改善小鼠银屑病和实验性自身免疫性脑脊髓炎症状。该研究为植物防御分子转化为临床药物提供了范例，发表于《Science Advances》。

　　

在自然界中，植物通过产生特殊代谢产物来抵御昆虫和病原体的侵袭，这些化合物往往具有独特的化学结构和生物活性。近年来，科学家们逐渐认识到，这些植物防御分子可能隐藏着治疗人类疾病的钥匙。然而，如何从海量植物天然产物中高效发现具有临床应用价值的先导化合物，一直是药物开发领域的重大挑战。与此同时，自身免疫疾病如银屑病和多发性硬化症的发病率逐年上升，现有治疗方法往往伴随严重副作用，亟需开发新型靶向治疗药物。

中国科学院昆明植物研究所的研究人员独辟蹊径，从植物化学防御的角度出发，对喜马拉雅地区药用植物米团花（Leucosceptrum canum）展开研究。这种植物被当地少数民族用于消炎解毒，其叶片表面密布腺毛，能分泌特殊代谢物抵御昆虫取食。研究人员发现，从云南楚雄地区采集的米团花叶片中含有一种新型leucosesterterpane型二萜leucosceptrine F（leu-F），能有效抑制草地贪夜蛾（Spodoptera frugiperda）幼虫的生长。更令人惊喜的是，这种植物防御分子还能靶向人类糖酵解关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），通过独特的作用机制缓解自身免疫疾病症状。这项突破性研究成果发表在《Science Advances》上。

研究人员运用激光显微切割技术精准获取腺毛组织，通过高效液相色谱（HPLC）和质谱分析鉴定主要成分；采用化学探针（leu-F-biotin）结合LC-MS/MS技术鉴定靶蛋白；通过X射线晶体学解析leu-F与GAPDH的复合物结构；利用细胞热转移实验（CETSA）和药物亲和反应靶标稳定性实验（DARTS）验证靶标结合；建立咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型评估药效。

leu-F是米团花腺毛中的主要防御性二萜
研究发现，取食米团花叶片的草地贪夜蛾幼虫体重显著减轻，20天内全部死亡。通过激光显微切割和代谢分析，研究人员从2034个腺毛中鉴定出leu-F是该植物的主要防御成分，含量达14.45 μg/cm²，其拒食活性（EC₅₀=4.64 μg/cm²）与商品化印楝油相当。

leu-F靶向昆虫和免疫细胞中的GAPDH
在草地贪夜蛾Sf9细胞中，leu-F表现出与阿维菌素相当的细胞毒性（IC₅₀=4.40 μM）。通过化学探针pull-down结合质谱分析，发现GAPDH是其首要作用靶点。晶体结构显示，leu-F通过其羰基与GAPDH活性中心的Cys¹⁵²形成共价键，占据NAD⁺和G3P结合位点，这种结合模式不同于已知GAPDH抑制剂。

leu-F抑制免疫反应
在浓度为2.5-40 μM时，leu-F剂量依赖性地抑制T细胞中IFN-γ和IL-17A的分泌（IC₅₀=5.17 μM），降低TH1和TH17细胞分化标志物T-bet和RORγt的表达，同时抑制RAW264.7巨噬细胞中TNF-α和IL-6的产生。这种抑制作用不涉及STAT信号通路，且对静息态细胞无毒性。

作用机制解析
leu-F通过结合GAPDH显著降低糖酵解活性，使乳酸和3-磷酸甘油酸（3-PG）水平下降50%。更重要的是，它破坏了GAPDH与磷酸化AKT（p-AKT）的相互作用，导致AKT/mTOR、JNK、ERK和NF-κB信号通路抑制。在GAPDH敲除的细胞中，leu-F的上述作用被显著逆转。

显著的体内疗效
在IMQ诱导的银屑病小鼠模型中，leu-F（45 mg/kg）和米团花总二萜提取物（TSE）显著改善表皮增厚和红斑鳞屑，降低血清IFN-γ和IL-17A水平，效果优于临床药物甲氨蝶呤（MTX）且无肝毒性。在EAE模型中，leu-F（90 mg/kg）和TSE（900 mg/kg）同样表现出显著疗效。

这项研究开创性地将植物防御分子的生态功能与药理活性联系起来，揭示leu-F通过"一靶双效"机制——既作为植物抗虫成分又成为人类GAPDH抑制剂，为自身免疫疾病治疗提供了新型候选药物。其重要意义在于：首次发现leucosesterterpane型二萜的免疫调节活性；阐明GAPDH通过稳定p-AKT状态调控免疫代谢的新机制；证实植物化学防御导向的药物发现策略的可行性。该研究不仅为银屑病等疾病带来治疗希望，也为天然药物开发提供了新思路。值得注意的是，米团花叶片还能吸引松鼠取食，暗示其成分对脊椎动物具有良好安全性，这一现象为后续毒理学研究提供了有趣线索。