自由基五氟硫基化策略高效合成五氟硫基烯丙基化合物及其抗肿瘤应用

研究人员针对五氟硫基(SF5)烯丙基化合物合成难题，开发了紫外光驱动的自由基链式反应新策略。通过磺酰基自由基离去基团辅助机制，1分钟内实现98%收率，并成功应用于31种药物分子修饰。该工作为抗肿瘤药物研发提供了高效合成工具，其中SF5修饰的甾体化合物在体内外均显示显著抗癌活性。

　　

含氟化合物在药物开发中具有重要地位，其中五氟硫基(SF₅)基团因其独特的强吸电子性和高亲脂性，能显著改善药物代谢稳定性和生物利用度。然而传统SF₅修饰方法存在反应条件苛刻、底物范围窄等问题，特别是SF₅-烯丙基化合物的单步合成始终是合成化学领域的重大挑战。

针对这一难题，国内某研究机构的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表创新性研究成果。他们设计了一种"自由基离去基团辅助"策略，利用磺酰基作为高效自由基捕获基团，在紫外光照射下实现了烯丙基砜与五氟硫基氯(SF₅Cl)的高效转化。该反应仅需1分钟即可完成，最高分离产率达98%，且能在自然光条件下进行。通过31种药物分子的成功修饰和体内外抗肿瘤活性验证，为抗癌药物研发提供了新思路。

研究主要采用紫外光/可见光催化、量子产率测定、Hammett线性自由能关系分析等技术方法，结合X射线衍射和二维核磁共振进行结构确证。采用肺癌患者来源异种移植(PDX)模型评估体内药效。

【反应开发】通过系统筛选发现苯磺酰基是最佳离去基团，其键解离能(BDE=71.4 kcal mol^-1)与卤素原子转移(XAT)能力的平衡使反应量子产率高达3550。自然光照射5分钟即可获得91%收率，展现了绿色化学潜力。

【底物拓展】该策略成功应用于31种底物，包括RU 58841雄激素受体拮抗剂、氟西汀抗抑郁药衍生物等复杂分子。特别值得注意的是双烯丙基荧光素底物可高效实现双五氟硫基化(4l,78%)，而氨基酸Z-Tyr-OMe衍生物保持手性完整性(4k,82%)。

【合成应用】克级规模实验证实了方法的实用性。产物可进一步转化为α-羟基酮(5)、Diels-Alder加成物(6)等有价值中间体。其中钯催化羰基化反应以87%收率获得β,γ-不饱和酯(7)，展示了SF₅基团的合成灵活性。

【机制研究】自由基捕获实验和氘代标记证实了SF₅自由基对C=C键的直接加成路径。Hammett分析(ρ=-0.737)表明烯烃加成是决速步，而磺酰基氯(12)作为副产物的分离验证了链式传播机制。

【生物评价】在NCI-H820肺癌细胞等6种癌细胞系中，SF₅修饰化合物的IC₅₀值比非氟化类似物降低10-100倍。体内实验显示SF₅-表雄酮衍生物(4f)使肿瘤体积减少60%，且不影响小鼠体重，表明其良好的治疗窗口。

这项研究突破了五氟硫基烯丙基化合物的合成瓶颈，其分钟级反应速度和优异的官能团耐受性为药物发现提供了强大工具。特别值得注意的是，SF₅修饰不仅改善药代动力学性质，还通过增强电子缺失特性显著提升抗癌活性。该光驱动策略避免了传统方法使用剧毒试剂的缺点，为含氟药物的绿色合成树立了新标准。研究揭示的"自由基离去基团"辅助机制，也为其他含氟基团的引入提供了普适性设计思路。