综述：转录因子YBX1调控肝癌耐药性与肿瘤进展的机制研究

（编辑推荐）本综述系统阐述了转录因子YBX1在肝细胞癌（HCC）进展及索拉非尼耐药中的核心作用，揭示其通过调控多重分子机制（如EMT、m5C依赖的RNF115–DHODH信号轴）促进肿瘤生存，并提出靶向YBX1是克服HCC治疗困境的新策略。

　　

转录因子在癌症中的角色：从肿瘤发生到治疗抵抗
转录因子（TFs）通过特异性DNA结合调控细胞周期等关键进程，其异常激活可驱动肿瘤发生。在肝细胞癌（HCC）中，TFs的失调与索拉非尼等靶向药物的耐药性密切相关。

YBX1：癌症进程的多面手
Y-box结合蛋白1（YBX1）凭借其独特的结构域——N端A/P域、中央冷休克结构域（CSD）和C端核定位信号（NLS），在核内作为转录因子，在胞质则调控RNA稳定性。磷酸化等翻译后修饰显著影响其致癌活性，如在乳腺癌中高表达预示不良预后。

索拉非尼：HCC治疗的双刃剑
作为多激酶抑制剂（MW=637 g/mol），索拉非尼通过阻断VEGFR/PDGFR等通路抑制HCC进展。然而，其疗效常因获得性耐药受限，涉及超过100个基因的复杂调控网络。

耐药迷局中的YBX1密钥
YBX1通过稳定MDR1、PDL1等耐药相关mRNA，直接促进HCC细胞逃避索拉非尼杀伤。其核定位与患者不良预后显著相关，89%的HCC病例存在YBX1过表达。更值得注意的是，YBX1通过m5C依赖的RNF115–DHODH轴抑制铁死亡，并通过乙酰化重编程核苷酸代谢。

破局之道：靶向YBX1的联合策略
针对YBX1的干预策略包括：抑制其核转位以阻断耐药基因转录，联合胆固醇生物合成抑制剂（如特泊替尼）增强索拉非尼敏感性，以及通过表观遗传调控逆转EMT进程。

展望
尽管YBX1在HCC中的分子机制尚未完全阐明，其作为"转录-翻译双重调控枢纽"的特性，为开发克服索拉非尼耐药的新型联合疗法提供了理论依据。未来研究需聚焦于YBX1特异性抑制剂的开发及其临床转化。