FGF15过表达联合PPARα激活通过调控胆汁酸代谢和脂质氧化通路缓解小鼠MASH进展

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)缺乏有效治疗手段的问题，研究人员通过构建Fgf15转基因小鼠模型，结合PPARα激动剂干预，系统研究了FGF15过表达与PPARα激活的协同治疗效应。研究发现单独FGF15过表达可改善肝脂肪变性和糖耐量，但联合PPARα激活会加剧肝脏炎症反应，揭示了靶向胆汁酸代谢(FGF15)与脂质氧化(PPARα)通路在MASH治疗中的复杂互作机制，为开发组合疗法提供了重要理论依据。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为威胁人类健康的重大疾病。这种以肝细胞脂肪堆积、炎症和纤维化为特征的疾病，目前仅有一种获得FDA批准的药物Rezdiffra，且需配合饮食运动才能延缓病情。更棘手的是，针对单一靶点的治疗策略往往收效有限，这促使科学家们探索多靶点联合干预的可能性。

美国罗格斯大学(Rutgers University)的研究团队将目光投向了两条关键代谢通路——由回肠分泌的成纤维细胞生长因子15(FGF15，人类同源物为FGF19)调控的胆汁酸代谢通路，以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)主导的脂质氧化通路。在《Drug Metabolism and Disposition》发表的最新研究中，他们通过构建Fgf15转基因小鼠模型，结合高脂饮食(HFD)诱导MASH，并施用PPARα激动剂，首次系统评估了双通路干预的治疗潜力。

研究采用的主要技术包括：Fgf15转基因小鼠模型构建、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、肝脏组织学分析、实时定量PCR检测炎症/纤维化相关基因表达、以及血清生化指标检测。实验设计包含4组干预：野生型(WT)和Fgf15 Tg小鼠分别接受普通饮食(CD)或HFD喂养24周，随后对HFD组亚群施加PPARα激动剂处理。

【Overexpression of FGF15 ameliorates HFD induced liver injury】
研究发现HFD喂养使WT小鼠体重增幅达150%，而Fgf15 Tg小鼠仅增长50%，且后者空腹血糖改善35%。肝脏病理显示Fgf15过表达使脂肪变性面积减少60%，血清ALT水平降低42%。基因分析表明，单独FGF15过表达可下调Tnfα、Tgfβ等促炎因子表达，但对PPARα靶基因Acox1无显著影响。

【PPARα activation exacerbates liver injury in Fgf15 Tg mice】
令人意外的是，PPARα激动剂虽使所有HFD组小鼠体重下降约20%，但在Fgf15 Tg小鼠中引发反常反应：肝脏炎症浸润增加2.3倍，胆管反应标志物CK19表达上调4.5倍。RNA-seq分析显示，联合干预组独特激活了Nrf2介导的氧化应激通路，这可能解释了肝脏损伤加剧的现象。

【Discussion】
这项研究揭示了代谢调控网络的复杂性：FGF15通过抑制Cyp7a1介导的胆汁酸合成发挥肝保护作用，而PPARα激活促进脂肪酸β氧化虽能减轻脂肪变性，但过度激活可能导致氧化应激与炎症反应的恶性循环。特别值得注意的是，双通路干预并非简单叠加效应，而是产生了"1+1>2"的毒性反应，这为临床开发组合疗法敲响警钟。

研究团队负责人Grace L. Guo教授指出，该发现具有双重意义：一方面证实FGF15单药治疗MASH的潜力，另一方面警示组合用药需谨慎评估代谢通路间的交叉作用。未来研究将聚焦于优化给药时序和剂量，或探索其他胆汁酸受体（如FXR）与PPARα的协同方案。这些发现为破解MASH治疗困境提供了新的视角和实验依据。