新型β-内酰胺酶抑制剂Xeruborbactam联合美罗培南对碳青霉烯酶肠杆菌的广谱抗菌活性研究

这篇研究系统评估了新型硼酸类β-内酰胺酶抑制剂Xeruborbactam（XER）联合美罗培南（MEM）对碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）的抗菌活性。通过94株工程菌和300株临床菌株实验证实，XER能高效抑制KPC、OXA-48和金属β-内酰胺酶（MBL），尤其对携带PBP3插入突变和KPC变异的耐药菌株保持MIC50/90≤0.06 mg/L的卓越活性，为应对WHO列为"关键优先级病原体"的CPE提供了突破性治疗方案。

　　

研究背景

碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）被世界卫生组织列为"关键优先级病原体"，其产生的碳青霉烯酶能水解几乎所有β-内酰胺类抗生素。现有β-内酰胺酶抑制剂组合如头孢他啶/阿维巴坦（C/A）对金属β-内酰胺酶（MBL）无效，而KPC变异株和PBP3插入突变株的出现更使治疗选择受限。

实验设计

研究采用三重验证体系：

1. 工程菌模型：94株大肠杆菌TG1/HB4转化子，表达A/B/C/D类β-内酰胺酶及双碳青霉烯酶
2. 临床菌库：300株基因分型明确的CPE临床分离株（100株OXA-48-like、100株KPC-like、100株MBL）
3. 耐药机制组：14株KPC变异株和18株对新型组合耐药的肠杆菌

核心发现

XER的广谱抑制特性
在野生型大肠杆菌中，XER使美罗培南对NDM-1的MIC从32 mg/L降至≤0.06 mg/L（增效512倍）。值得注意的是：

• 对IMP-23（含V67F突变）和SPM-1的MIC升至0.5 mg/L
• 在孔蛋白缺失的HB4菌株中，对NDM的MIC达4 mg/L

临床菌株抑制效能
300株CPE的MIC₉₀全部≤4 mg/L：

• OXA-48组：100%敏感（MIC≤0.5 mg/L）
• KPC组：100%敏感（MIC≤2 mg/L）
• MBL组：100%敏感（MIC≤4 mg/L），显著优于头孢吡肟/他尼硼巴坦（92.7%敏感）

突破性耐药机制克服
对14株KPC变异株：

• XER保持MIC≤0.25 mg/L，而C/A的MIC达16->64 mg/L
• 对Ω-loop缺失的KPC-66仍保持0.25 mg/L活性

对18株PBP3插入突变株：

• 含YRIN/YRIK插入的E.coli对XER敏感（MIC≤0.25 mg/L）
• 而头孢吡肟/他尼硼巴坦对同批菌株MIC高达>64 mg/L

机制探讨

XER的卓越活性源于：

1. 硼酸环结构对MBL活性中心的强结合力
2. 对KPC的抑制常数（K_iapp）达纳摩尔级
3. 美罗培南的多PBP靶向特性可规避PBP3突变影响

临床意义

该研究首次系统证实XER联合方案可覆盖：

• 所有Ambler分类的β-内酰胺酶
• 孔蛋白缺失的渗透障碍菌株
• 当前所有治疗失败相关的耐药机制
  为CPE感染提供了迄今最广谱的治疗选择，尤其对ST512型K.pneumoniae和ST410/ST167型E.coli等高危克隆具有重要临床价值。