托珠单抗作为首个生物制剂治疗难治性全身型幼年特发性关节炎的十年随访研究：疗效局限性与早期干预启示

为解决全身型幼年特发性关节炎(sJIA)生物制剂序贯治疗策略不明确的问题，日本多中心团队开展托珠单抗(TCZ)作为首个bDMARD的十年随访研究。结果显示仅25.9%患者实现无药缓解，32.6%进展为慢性关节炎，提示延迟TCZ启动可能影响疗效，强调早期生物制剂干预对减少糖皮质激素暴露的重要性。

　　

全身型幼年特发性关节炎(sJIA)是一种以高热、皮疹和关节炎为特征的儿童风湿病，其发病机制与白细胞介素(IL)-1和IL-6等促炎细胞因子密切相关。尽管生物制剂的出现革新了sJIA治疗格局，但关于IL-1抑制剂和IL-6抑制剂的选择策略仍缺乏明确指南。更令人担忧的是，约半数患者会发展为慢性关节炎，导致终身残疾。在日本临床实践中，托珠单抗(TCZ)作为首个获批的IL-6受体拮抗剂，被优先用于sJIA治疗，但其长期疗效和预后特征尚不明确。

东京女子医科大学(Tokyo Women's Medical University)牵头的研究团队开展了一项具有里程碑意义的多中心回顾性研究，追踪了2002-2008年间参与TCZ临床试验的135例难治性sJIA患者，随访时间中位数达9.8年。这项发表在《EULAR Rheumatology Open》的研究首次系统评估了TCZ作为首个生物制剂治疗sJIA的十年预后，为临床决策提供了关键证据。

研究人员采用多中心回顾性队列设计，收集22个医疗中心135例患者的长期随访数据。通过病历回顾和患者访谈，评估治疗持续情况、疾病状态转变、并发症发生及生活质量等指标。采用多变量逻辑回归分析药物缓解和疾病进展的影响因素，使用EQ-5D-5L量表评估健康相关生活质量。

研究结果显示，在长达十年的观察中，仅25.9%患者实现无药临床缓解，60.7%仍需持续TCZ治疗。令人关注的是，32.6%患者从全身炎症期进展为慢性关节炎，这类患者实现无药缓解的几率显著降低(OR=0.26)。并发症方面，54.8%出现骨质疏松，21.4%发生过巨噬细胞活化综合征(MAS)。尽管患者教育程度(68.4%大学入学率)和就业状况良好，但身高发育明显受损，男性平均157.7cm，女性144.3cm，显著低于日本同龄人水平。

多因素分析揭示，进展为慢性关节炎是阻碍药物缓解的最强预测因子。值得注意的是，从发病到首次TCZ治疗的中位间隔达4年，这可能错过了干预"治疗窗口期"。研究还发现，即使接受TCZ治疗，56.2%患者仍需联用糖皮质激素，这可能是导致生长障碍持续存在的重要原因。

在讨论部分，作者提出了具有临床价值的见解。首先，研究支持"双相疾病模型"假说，即早期强烈的IL-6抑制可能阻止T细胞自身免疫的发展。其次，与当前指南推荐的早期生物制剂单药治疗策略相比，本研究中延迟的TCZ启动可能导致疗效受限。此外，尽管TCZ显著改善了生活质量指标(EQ-5D-5L平均0.91)，但未能完全逆转糖皮质激素对生长的负面影响。

这项研究的重要价值在于：首次明确了TCZ作为首个生物制剂治疗sJIA的长期预后特征，为临床治疗策略优化提供了循证依据；证实慢性关节炎转化是影响预后的关键因素，提示需要开发针对慢性期的特异性治疗策略；强调早期生物制剂干预的重要性，支持当前将IL-1/IL-6抑制剂前移的治疗趋势。研究结果将直接影响2024年EULAR/PRESTO治疗指南的更新，并为个体化治疗决策提供重要参考。

值得注意的是，研究也存在一定局限性，如缺乏详细的疾病活动度评分和关节损伤评估。未来研究应结合生物标志物探索早期预测慢性关节炎转化的方法，并比较不同生物制剂序贯策略的长期效益。这项开创性工作为理解sJIA自然史和优化治疗策略奠定了重要基础，将推动该领域向精准医疗方向发展。