海洋软珊瑚来源新型cembranoid二萜glaucumolides C-P的发现及其对IgA肾病的潜在治疗作用

研究人员从海洋软珊瑚Sarcophyton glaucum中分离出14种新型cembranoid二萜glaucumolides C-P（1-14），通过分子网络和光谱分析确定结构，发现glaucumolide M（11）和代谢物A能显著抑制LPS诱导的DAKIKI细胞增殖，并上调C1GalT1/Cosmc mRNA表达，为IgAN治疗提供新候选分子。

　　

在浩瀚的海洋中，软珊瑚Sarcophyton glaucum如同化学宝库，蕴藏着结构独特的次生代谢产物。这类生物长期进化出的化学防御系统，尤其是cembranoid型二萜类化合物，因其14元碳环骨架和多样的氧化修饰，展现出广泛的生物活性。然而，现有研究对这类分子在免疫相关疾病中的作用机制探索仍显不足，特别是在IgA肾病（IgAN）领域——这是一种以异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）沉积为特征的常见肾小球疾病，目前临床治疗面临糖皮质激素副作用大、靶向药物缺乏等挑战。

为挖掘海洋天然产物的药用潜力，研究人员通过分子网络导向策略，从中国南海采集的Sarcophyton glaucum中系统分离鉴定出14个结构新颖的cembranoid二萜glaucumolides C-P（1-14）。这些化合物均含有α,β-不饱和γ-内酯环这一关键药效团，并通过X射线单晶衍射和电子圆二色谱（ECD）计算解决了多手性中心构型难题。值得注意的是，研究还修正了文献中cherbonolide M（15）和F（16）的立体构型错误。

在技术方法上，研究采用UPLC-ESI-MS/MS结合GNPS（Global Natural Product Social Molecular Networking）平台构建分子网络，实现高效靶向分离；通过CCK-8和LDH实验评估细胞毒性；利用qRT-PCR检测C1GalT1（Core 1β-1,3-galactosyltransferase）及其分子伴侣Cosmc的mRNA表达水平。

研究结果揭示：

1. 结构解析：新化合物包括8,11-环氧（7）、7,11-环氧（9-11）等罕见骨架类型，其中glaucumolide D（2）形成独特的1,15-环氧桥，glaucumolide N（12）为罕见的8-氯代衍生物。
2. 生物活性：glaucumolide M（11）和代谢物A在40 μM浓度下对LPS诱导的DAKIKI细胞增殖抑制率达38.6%和35.2%，且通过上调C1GalT1/Cosmc表达（较对照组提高1.5-2倍，p<0.01），显著降低Gd-IgA1产生。
3. 构效关系：7,11-醚键环合（如9-14）是活性关键，而C-8位取代（12-13）或Δ^8,19双键（9-10）会削弱效应。

这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》的研究，首次揭示了海洋cembranoids通过调控IgA1糖基化通路治疗IgAN的潜力。其意义在于：① 发现具有明确作用靶点（C1GalT1/Cosmc）的天然先导化合物；② 为开发低毒免疫调节剂提供结构模板；③ 凸显分子网络技术在海洋药物发现中的价值。未来需进一步验证这些化合物在动物模型中的疗效及直接结合靶点，为临床转化奠定基础。