丘脑中央内侧核深部脑刺激对癫痫模型小鼠纹状体谷氨酸与GABA信号网络的调控机制研究

本研究针对药物难治性癫痫的治疗难题，通过建立Cntnap2KO癫痫模型小鼠，首次系统探究了丘脑中央内侧核深部脑刺激(CM-DBS)对纹状体谷氨酸/GABA平衡及神经递质网络的重编程作用。研究发现CM-DBS可特异性升高纹状体谷氨酸水平并改变神经递质相关性，为阐明DBS抗癫痫的神经化学机制提供了新证据。

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，全球约有5000万患者深受其扰，其中约30%属于药物难治性癫痫。丘脑中央内侧核(centromedian nucleus, CM)深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)虽已显示出临床潜力，但其作用机制尤其是对下游纹状体神经化学环境的调控仍如"黑箱"。更棘手的是，现有研究多聚焦于电生理改变，忽视了神经递质网络的动态重构这一可能的关键机制。

为破解这一难题，研究人员在《Experimental Neurology》发表的最新研究中，构建了Cntnap2KO基因敲除癫痫模型小鼠，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术，首次绘制了CM-DBS干预下丘脑-纹状体环路中兴奋性谷氨酸(glutamate)与抑制性γ-氨基丁酸(GABA)的精准变化图谱。研究通过对比18只健康C57BL/6J小鼠与18只癫痫模型小鼠，设置DBS-ON与DBS-OFF对照组，创新性地揭示了神经递质网络的"区域特异性"和"品系依赖性"调控规律。

关键技术包括：建立Cntnap2KO癫痫小鼠模型；立体定位植入CM-DBS电极；急性刺激后快速采集丘脑、尾壳核等脑区样本；采用LC-MS/MS定量神经递质浓度；构建神经递质相关性网络分析模型。

【背景】研究证实癫痫模型小鼠纹状体存在基线谷氨酸/GABA比值异常，提示神经递质失衡可能是癫痫发生的重要机制。

【结果】CM-DBS干预后出现三大突破性发现：(1)纹状体谷氨酸水平在健康与癫痫小鼠中均显著升高，但癫痫模型升幅更大；(2)健康小鼠纹状体内GABA-GABA和谷氨酸-GABA相关性被特异性削弱；(3)神经递质网络重构呈现明显的"区域选择性"，丘脑与边缘系统节点未出现类似变化。

【结论】该研究首次阐明CM-DBS通过重塑纹状体神经递质网络发挥抗癫痫作用，特别是对谷氨酸/GABA平衡的精准调控。这不仅为DBS治疗机制提供了神经化学层面的直接证据，更启示未来可针对特定神经递质通路开发个性化刺激参数。研究建立的LC-MS/MS定量分析方法，为神经系统疾病的代谢组学研究提供了新范式。值得注意的是，癫痫模型与健康小鼠对DBS的差异性反应，提示临床治疗需考虑患者个体化神经化学特征，这一发现对推动精准神经调控具有重要意义。