尿石素A通过调控神经炎症与神经可塑性改善帕金森病相关认知障碍

针对帕金森病(PD)认知障碍缺乏有效疗法的现状，研究人员探索了肠道菌群代谢物尿石素A(UA)的治疗潜力。通过MPTP诱导的PD模型和A53T转基因小鼠实验，发现UA通过抑制海马区神经炎症、减少树突棘丢失，激活AKT/CREB/BDNF通路显著改善认知功能，为PD膳食干预提供了新策略。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其认知障碍影响着近80%患者的生活质量，却始终缺乏针对性治疗手段。更令人担忧的是，现有多巴胺替代疗法对这类非运动症状几乎无效。在这种临床困境下，肠道菌群代谢产物——尿石素A(Urolithin A, UA)进入了科学家视野。这种由鞣花单宁(ETs)和鞣花酸(EA)经肠道细菌转化生成的天然分子，此前已被证实能缓解PD运动症状，但其对认知功能的调控机制仍是未解之谜。

研究人员通过双模型验证策略展开攻关。在经典的MPTP诱导PD小鼠和过表达人类A53T突变α-突触核蛋白的转基因小鼠中，UA展现出惊人的认知改善效果。Morris水迷宫实验显示，治疗组小鼠空间学习能力提升近40%，Y迷宫和新物体识别测试也证实其工作记忆显著增强。深入机制研究发现，UA像一把"分子瑞士军刀"同时作用于多个病理环节：不仅降低海马区促炎因子IL-6、TNF-α水平，更通过保存树突棘密度、维护突触完整性来重建神经网络。蛋白质印迹分析揭示，这种多靶点效应最终汇聚于AKT/CREB/BDNF这条"神经保护高速公路"的激活——该通路已知能促进神经元存活并增强突触可塑性。

关键技术方法包括：采用MPTP诱导的PD小鼠模型和A53T转基因小鼠模型，通过Morris水迷宫、Y迷宫和新物体识别测试评估认知功能，免疫组织化学分析海马区神经炎症标志物，高尔基染色量化树突棘密度，Western blot检测AKT/CREB/BDNF通路蛋白表达。

【UA逆转认知功能障碍】行为学测试表明，UA治疗组在空间导航、工作记忆等认知维度表现显著优于模型组，其效果与正常对照组无统计学差异。
【抑制神经炎症反应】免疫荧光显示UA组海马小胶质细胞激活减少50%，同时ELISA检测到IL-1β水平下降约60%。
【维护突触结构完整性】高尔基染色发现UA使树突棘密度恢复至正常水平的85%，突触素(SYP)和突触后致密物95(PSD95)蛋白表达同步上调。
【激活AKT/CREB/BDNF通路】Western blot证实UA处理使磷酸化AKT^Ser473增加2.1倍，下游CREB磷酸化和BDNF表达分别提升180%和150%。

这项发表于《Experimental Neurology》的研究首次系统阐释了UA对抗PD认知障碍的多维机制：从宏观行为改善到微观突触重塑，从炎症调控到神经营养因子诱导。特别值得注意的是，UA作为膳食成分衍生物的良好安全性，使其具备从实验室向临床转化的独特优势。未来研究可进一步探索不同给药方案对长期认知保护的剂量效应，并评估其在其他α-突触核蛋白病中的潜在应用价值。该发现不仅为PD认知障碍提供了新型干预靶点，更开辟了"肠道菌群-脑轴"调控神经退行性疾病的新研究方向。