CDDO-Me通过靶向PI3K/Nrf2通路诱导宫颈癌细胞铁死亡和凋亡的机制研究

本研究针对宫颈癌(CC)治疗中存在的药物不良反应大、利用率低等问题，通过体内外实验证实CDDO-Me能通过抑制PI3K/Nrf2通路，同时诱导ROS依赖性铁死亡(ferroptosis)和凋亡(apoptosis)，显著抑制CC细胞增殖。该发现为开发新型抗CC药物提供了重要理论依据和潜在治疗靶点。

　　

宫颈癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率长期居高不下，特别是晚期患者面临化疗耐药和严重副作用等临床困境。传统化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)等存在利用率低、毒副作用大等问题，开发新型靶向治疗策略迫在眉睫。铁死亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式，因其独特的铁依赖性和脂质过氧化特征，已成为肿瘤治疗研究的新热点。延边大学肿瘤研究中心的研究人员聚焦天然三萜类化合物CDDO-Me的抗肿瘤机制，首次系统揭示了其通过双重诱导铁死亡和凋亡抑制宫颈癌生长的分子通路，相关成果发表在《Food and Chemical Toxicology》。

研究采用MTT法检测细胞活力、Hoechst 33342染色观察凋亡形态、透射电镜分析线粒体超微结构、流式细胞术测定ROS和Fe²⁺水平、Western blot检测关键蛋白表达等关键技术，结合裸鼠移植瘤模型验证体内效果。实验所用HeLa和C33A细胞系由延边大学肿瘤研究中心提供。

【CDDO-Me suppressed the proliferation ability and induced apoptosis in CC cells】研究发现CDDO-Me以时间和浓度依赖性方式显著抑制CC细胞增殖，IC₅₀值优于5-FU。Hoechst染色显示典型凋亡小体形成，线粒体出现嵴减少、膜密度增高等凋亡特征性改变。

【CDDO-Me triggered ferroptosis in CC cells】实验证实CDDO-Me处理导致ROS、Fe²⁺和MDA水平显著升高，GSH含量降低。铁螯合剂DFO可逆转这种效应，特异性证实铁死亡发生机制。电镜观察到线粒体体积缩小、膜密度增加等铁死亡特征性超微结构改变。

【CDDO-Me inhibited the PI3K/Nrf2 signaling pathway】分子机制研究表明，CDDO-Me显著下调GPX4、Nrf2、NQO1和FTH1蛋白表达。通过构建Nrf2过表达细胞模型，证实PI3K/AKT介导的Nrf2/NQO1通路是CDDO-Me发挥作用的关键靶点。

【动物实验验证】体内实验显示CDDO-Me处理组裸鼠移植瘤体积和重量显著减小，肿瘤组织中出现与体外实验一致的铁死亡和凋亡标志物变化。

讨论部分指出，该研究首次阐明CDDO-Me通过双重机制抗宫颈癌：一方面通过线粒体途径诱导经典凋亡，另一方面通过抑制PI3K/Nrf2通路导致GPX4活性降低，引发铁依赖性脂质过氧化和铁死亡。这种"双管齐下"的作用模式为克服肿瘤细胞耐药提供了新思路。特别值得注意的是，研究揭示Nrf2在调控CC细胞铁死亡敏感性中的核心地位，为开发靶向Nrf2通路的抗癌药物奠定了理论基础。

Xinyue Feng、Liyan Chen等作者强调，CDDO-Me作为天然产物衍生物具有毒性低、来源广的优势，其独特的PI3K/Nrf2双重调控机制为宫颈癌治疗提供了新型候选药物。该研究不仅拓展了对三萜类化合物抗肿瘤机制的认识，也为铁死亡诱导剂在妇科肿瘤中的应用开辟了新途径。