SIRT1通过去乙酰化FOXO1缓解高糖诱导的角膜缘微环境细胞氧化应激与功能紊乱

糖尿病角膜病变(DK)是导致视力丧失的主要原因，但其发病机制复杂。华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队针对高糖如何影响角膜缘微环境这一科学问题，通过体外模拟糖尿病微环境，首次揭示了SIRT1/FOXO1信号通路在调控角膜缘微环境细胞(LNCs)氧化应激和衰老中的关键作用。研究发现高糖通过抑制SIRT1核转位增加FOXO1乙酰化水平，导致LNCs线粒体功能障碍和干细胞特性丧失；而激活SIRT1可逆转这些损伤。该研究为DK治疗提供了新靶点，论文发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

在全球糖尿病患者数量激增的背景下，糖尿病角膜病变(DK)已成为威胁视力的重要并发症。临床数据显示，约70%的糖尿病患者存在不同程度的角膜损伤，其中顽固性上皮缺损(PED)和角膜移植术后愈合延迟等问题尤为棘手。这些问题的根源与角膜缘干细胞(LSCs)功能异常密切相关，而LSCs的存活和功能又高度依赖于其所在的角膜缘微环境。然而，长期高血糖如何破坏这一精密调控的微环境系统，至今仍是未解之谜。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队将目光聚焦于角膜缘微环境中的关键支持细胞——角膜缘微环境细胞(LNCs)。这些同时表达间充质干细胞标志物(CD73、CD90、CD105)和血管周细胞标志物(PDGFRβ)的特殊细胞群体，被认为是维持LSCs功能的"守护者"。研究人员通过临床样本分析和体外实验相结合的方式，首次系统揭示了高糖通过SIRT1/FOXO1信号通路破坏LNCs功能的分子机制。

研究采用多项关键技术：从人角膜缘组织分离培养LNCs，建立高糖诱导的糖尿病微环境模型；通过免疫组化(IHC)和免疫荧光(IF)检测糖尿病与正常供体角膜组织中干细胞标志物的表达差异；运用CCK8法测定细胞活力，ROS检测和线粒体膜电位分析评估氧化应激水平，SA-β-gal染色观察细胞衰老；采用RT-qPCR和Western blot(WB)分析关键基因和蛋白表达变化。

研究结果呈现多个重要发现：
DM impairs the function of stem cells in the limbus
糖尿病供体角膜缘组织中LSCs标志物p63α和ABCG2表达显著降低，提示高糖环境损害了LSCs的干细胞特性。

高糖诱导LNCs功能障碍的机制
体外实验显示，高糖条件导致LNCs增殖能力下降，氧化应激水平升高，线粒体功能紊乱，衰老相关标志物表达增加。尤为关键的是，高糖抑制了SIRT1的核转位，使转录因子FOXO1处于过度乙酰化状态。

SIRT1/FOXO1通路的调控作用
激活SIRT1可促进FOXO1去乙酰化，显著减轻高糖诱导的氧化应激和细胞衰老，恢复LNCs分泌营养因子(SCF、PDGFRβ)的能力；反之，抑制SIRT1则加剧细胞损伤。这一发现揭示了SIRT1-FOXO1轴在维持角膜缘微环境稳态中的核心作用。

讨论与意义
该研究首次阐明糖尿病通过SIRT1/FOXO1通路破坏角膜缘微环境的新机制。在理论层面，补充了糖尿病眼表并发症的发病机制认识；在应用层面，为开发靶向SIRT1的DK治疗策略提供了科学依据。特别是发现LNCs功能紊乱先于LSCs损伤的现象，提示早期干预微环境可能成为预防DK的新思路。研究采用的供体角膜样本队列和多种干细胞功能评估方法，也为相关领域研究建立了可靠的技术体系。

这项由Guigang Li和Wei Wang等学者完成的研究，不仅为理解糖尿病角膜病变提供了新视角，其揭示的微环境调控机制也可能适用于其他糖尿病并发症的研究。论文发表在氧化应激研究领域的权威期刊《Free Radical Biology and Medicine》，体现了该成果的学术价值。