铜催化不对称环化氨基硼化反应高效构建手性2,3-顺式二取代哌啶及C1取代四氢异喹啉

本研究针对手性N-杂环化合物合成中的立体选择性控制难题，开发了铜催化不对称环化氨基硼化新策略。研究人员采用Cu/(S,S)-Ph-BPE催化体系，实现了2,3-顺式二取代哌啶及C1取代四氢异喹啉的高效构建，获得中等至良好收率(35-82%)和优异对映选择性(91-99% ee)。该工作通过DFT计算揭示了底物与催化剂非共价相互作用对立体控制的机制，并成功应用于抗炎药物avacopan和NK1拮抗剂L-733,060关键中间体的合成。

　　

在药物化学领域，手性N-杂环化合物犹如分子世界的"精密齿轮"，其中2,3-顺式二取代哌啶结构更是众多明星药物的核心骨架。从C5a受体抑制剂avacopan到NK1拮抗剂L-733,060，这类结构在超过30万种治疗药物中频频现身。然而现有合成方法如同"走钢丝"，面临立体选择性控制不足、步骤繁琐等挑战——传统方法需要多步转化，而过渡金属催化又受限于底物范围窄等问题。

中国科学院上海有机化学研究所的研究人员另辟蹊径，开发出铜催化不对称环化氨基硼化新策略。这项发表于《Nature Communications》的研究，巧妙利用配位控制实现区域选择性反转，将简单烯烃一步转化为高价值手性杂环。研究人员设计的关键在于：(1)采用(S,S)-Ph-BPE配体构建手性环境；(2)通过芳基配位调控硼铜加成区域选择性；(3)优化反应条件实现六元环高效构建。技术路线包含铜催化环化、氧化后处理、手性HPLC分析及DFT理论计算等方法。

【研究结果】

1. 反应开发与优化：通过系统筛选发现[CuOTf]₂·苯/(S,S)-Ph-BPE/NaOMe体系在氯苯溶剂中效果最佳，获得96% ee和70%收率。底物保护基从苄基变为正丁基时，ee值提升至98%。

2. 底物范围拓展：成功构建24种2,3-顺式哌啶衍生物，包括：

   • 对位取代芳基（2b-2g）：耐受甲基、叔丁基、甲氧基等，ee值91-98%
   • 间位取代芳基（2h-2m）：兼容酯基、卤素等官能团
   • 双取代芳基（2n-2p）：保持91-96% ee
   • 杂环体系（2q-2u）：苯并呋喃、吡啶等杂环表现良好
   • 邻位位阻底物（2t,2v,2w）：仍获94-96% ee

3. 四氢异喹啉合成：条件优化后，以Cu(CH₃CN)₄PF₆/LiOtBu/THF体系实现C1取代四氢异喹啉的构建，最高达99% ee。使用Bpin-Bdan硼源时仍保持99% ee。

4. 机理研究：DFT计算显示过渡态TS-A中底物与催化剂存在多重C-H···π非共价相互作用，比TS-B能垒低1.5 kcal/mol，这与实验观测的对映选择性相符。

5. 合成应用：

   • 克级规模合成L-733,060关键中间体2a（62%收率，96% ee）
   • 通过锂试剂亲核加成构建杂环衍生物3和4
   • 完成avacopan中间体7的合成（52%收率，95% ee）

这项研究突破了传统合成方法的局限，建立了"一锅法"构建手性六元氮杂环的新范式。其创新价值体现在三方面：化学选择性上实现六元环与五元环的精准区分；立体控制上达到>90% ee的对映选择性；应用价值上可直接制备多种药物关键中间体。该策略为非天然氨基酸、生物碱等复杂分子合成提供了新思路，为药物研发提供了高效工具。特别值得注意的是，研究中揭示的非共价相互作用调控机制，为后续开发更多不对称转化反应提供了理论指导。