综述：线粒体代谢：正常造血干细胞和急性髓系白血病干细胞功能的关键机制

这篇综述深入探讨了线粒体代谢在正常造血干细胞（HSCs）和急性髓系白血病干细胞（LSCs）中的核心作用，揭示了LSCs通过氧化磷酸化（OXPHOS）增强、活性氧（ROS）调控异常及线粒体动力学（如DRP1/FIS1介导的分裂）实现代谢重编程的机制，强调了靶向线粒体（如BCL-2抑制剂Venetoclax联合治疗）在克服AML耐药和复发中的潜力。

　　

线粒体的精密结构

线粒体的双层膜结构（外膜OMM和内膜IMM）及其独立基因组（16 kb mtDNA）使其成为细胞能量工厂。电压依赖性阴离子通道（VDAC）和嵴结构动态变化直接调控代谢效率，尤其在癌细胞中表现为嵴重构和核周线粒体聚集，支持高OXPHOS需求。

OXPHOS与ROS的双刃剑

电子传递链（ETC）复合体I-IV通过NADH和CoQ₁₀传递电子驱动ATP合成，但电子泄漏会产生活性氧（ROS）。LSCs通过低ROS维持干性，而AML细胞则利用高OXPHOS适应化疗压力，这一矛盾成为治疗靶点。

线粒体稳态的调控艺术

线粒体通过融合（MFN1/2）和分裂（DRP1/FIS1）动态平衡维持功能。HSCs静息期依赖融合和线粒体自噬（PINK1/Parkin通路），而LSCs通过增强分裂促进不对称分裂，赋予其代谢灵活性。

凋亡逃逸的恶性密码

LSCs高表达BCL-2蛋白，抑制BAX/BAK介导的线粒体外膜通透（MOMP），从而抵抗Venetoclax。RREB1-eEF1A1轴选择性翻译复合体II亚基SDHD，进一步强化OXPHOS，形成双重耐药屏障。

骨髓微环境的“庇护所”

血管周围niche通过CXCR4/SDF-1α信号为LSCs提供代谢保护，而缺氧诱导因子HIF-1α促进糖酵解与OXPHOS切换，使LSCs在化疗后“休眠”并复发。

靶向治疗的曙光

联合靶向策略如Venetoclax+ETC抑制剂（如IACS-010759）可协同阻断能量供应，而抑制RREB1或DRP1有望瓦解LSCs的代谢防线，为根治AML提供新方向。

结论

LSCs的线粒体代谢特性是AML治疗的关键突破口，未来需聚焦微环境互作和动态代谢监测，以突破当前治疗瓶颈。