印度克什米尔河谷6岁男童261 kb缺失跨越三基因导致Rubinstein-Taybi综合征1型的首例报道

本研究报道了印度查谟-克什米尔地区一名6岁男童的Rubinstein-Taybi综合征1型（RSTS-1）病例，通过全外显子测序和阵列比较基因组杂交技术，首次发现16p13.3细胞带261 kb杂合微缺失（跨越DNASE1、TRAP1和CREBBP基因）的de novo变异。该缺失导致CREBBP基因表达量降低0.78倍，从分子水平揭示了RSTS-1的发病机制，为罕见病诊断提供了新依据。

　　

Rubinstein-Taybi综合征（RSTS）是一种令人心碎的罕见疾病，患儿不仅面临智力障碍和生长迟缓的挑战，还伴随着独特的面部特征和肿瘤风险。这种每30万新生儿中仅有1例的疾病，背后隐藏着CREBBP和EP300这两个"基因指挥家"的失常——它们通过组蛋白乙酰化调控基因表达，一旦变异就会引发一系列发育异常。然而，约30%的临床确诊患者至今找不到明确的遗传病因，这成为困扰研究人员的难题。

查谟大学的研究团队在《Gene》发表的研究中，报道了印度克什米尔河谷一名6岁男童的特殊病例。患儿表现出典型的RSTS症状：只能说单词、无法独立行走，甚至对儿童喜爱的巧克力表现出反常的厌恶。通过全外显子测序和阵列比较基因组杂交（aCGH）技术，研究人员在16号染色体p13.3区域发现了一个261 kb的杂合微缺失（Chr16:3,694,760-3,955,374），该缺失同时涉及DNASE1、TRAP1和CREBBP三个基因。值得注意的是，父母基因组中均未检测到此变异，证实其为de novo（新发）突变。

关键技术包括：从患者及父母外周血提取DNA和RNA；全外显子测序筛选变异；aCGH验证拷贝数变异；qPCR定量显示CREBBP表达量仅为父母的0.78倍。

【病例描述】
患儿除典型RSTS症状外，MRI显示胼胝体发育不全和脑室扩大，X光可见宽大拇指和第一脚趾。这些表型与CREBBP单倍剂量不足（haploinsufficiency）的致病机制高度吻合。

【讨论】
研究首次报道了同时跨越DNASE1-TRAP1-CREBBP的连续缺失。虽然DNASE1与系统性红斑狼疮相关，TRAP1参与线粒体应激反应，但CREBBP的单倍剂量不足被确认为主要致病因素。该基因编码的CREB结合蛋白作为转录共激活因子，通过乙酰化组蛋白打开染色质结构，其缺失将导致下游数百个基因表达紊乱。

这项研究的意义在于：① 发现新的致病性CNV（拷贝数变异），完善了RSTS的基因型-表型关联；② 为印度人群RSTS的分子诊断提供参考；③ 证实CREBBP表达量降低与疾病严重程度的相关性。正如作者强调，这类罕见病研究不仅能解开医学谜题，更能为患者家庭带来明确的遗传咨询指导。未来需要更多研究探索CREBBP下游靶基因网络，为潜在的治疗干预提供方向。