FBN2基因突变通过关节面细胞异常分化导致关节融合的机制研究

本研究针对骨关节炎(OA)高风险效应基因FBN2在关节融合(SJ)中的作用机制展开探索。研究人员通过对中国汉族桡尺骨融合(RUS)患者进行外显子测序，结合CRISPR/Cas9基因编辑构建Fbn2敲除小鼠模型，首次揭示FBN2突变通过改变关节面细胞外基质(ECM)组成，诱导其异常转分化为成骨细胞的新型致病机制，为关节融合疾病提供了全新治疗靶点。

　　

关节疾病一直是困扰人类健康的重大医学难题，其中关节融合(Synostosis of joints, SJ)作为一种导致相邻骨骼异常连接的病理现象，严重影响患者关节功能。传统观点认为SJ主要源于关节发育过程中"间隔区"(interzone)形成障碍，但临床发现部分SJ病例存在后期发病特征，提示存在未知致病机制。与此同时，纤维连接蛋白2(Fibrillin-2, FBN2)作为骨关节炎(Osteoarthritis, OA)的高风险效应基因，其与SJ的潜在关联尚未阐明。

中国研究人员通过系统分析中国汉族桡尺骨融合(Radioulnar synostosis, RUS)患者队列，结合前沿的基因编辑技术，揭开了FBN2突变导致SJ的分子奥秘。研究发现，不同于经典理论强调的发育期interzone形成障碍，FBN2相关SJ表现为关节形成后的进行性病变，这种创新发现为理解关节疾病提供了全新视角。相关成果发表在《Genetics in Medicine》杂志。

研究采用多学科交叉方法：首先对RUS患者进行外显子测序筛选OA相关基因变异；随后运用CRISPR/Cas9技术构建Fbn2基因敲除小鼠模型；通过放射学和组织病理学分析评估不同发育阶段的表型变化；结合细胞分子实验探究ECM改变与细胞转分化关系。所有变异均遵循ACMG/AMP指南进行分类。

【Abstract】研究首次确认FBN2是SJ的致病基因，在RUS家系中发现15个罕见致病变异，其中7个为可能致病变异(含4个无义变异)。

【Methods】建立Fbn2敲除小鼠模型证实，无论是纯合子还是杂合子均出现SJ表型，且发病于正常interzone形成之后，这一发现突破了传统认知。

【Results】机制研究表明，突变导致关节面细胞ECM成分和体积显著改变，促使这些细胞异常转分化为成骨细胞，最终形成骨性连接。这种ECM介导的细胞命运转变机制，为解释迟发性SJ提供了分子基础。

【Conclusion】研究不仅首次确立FBN2突变与SJ的因果关系，更重要的是揭示了通过ECM重塑导致关节面细胞错误分化的新型致病途径。这一发现具有双重意义：在理论层面，补充完善了关节发育生物学知识体系；在应用层面，为开发针对ECM异常的干预策略提供了精准靶点。研究提示监测FBN2变异携带者的关节ECM变化可能具有早期预警价值，而调控ECM微环境或将成为预防治疗SJ的新方向。