心脏肌钙蛋白I R193H突变限制型心肌病小鼠通过调节葡萄糖代谢满足高能量需求

本研究针对心脏肌钙蛋白I(cTnI)R193H突变诱导的限制型心肌病(RCM)小鼠模型，揭示了其通过PI3K/AKT通路增强葡萄糖摄取和代谢的分子机制，为理解心肌能量代谢重构与舒张功能障碍的关联提供了新视角。研究人员通过多组学分析发现，cTnI193His-M小鼠心脏ATP含量、ATP酶活性和线粒体数量显著增加，GLUT4表达上调而CD36下调，糖酵解/糖异生通路激活，提示能量代谢向葡萄糖利用转变。该发现为RCM患者心力衰竭防治提供了潜在干预靶点。

　　

心脏作为人体最勤劳的器官，每天跳动约10万次，其能量供应机制堪称生命科学的奇迹。然而当心脏肌钙蛋白I(cTnI)发生R193H突变时，这个精密的能量工厂就会出现严重故障——患者会发展为限制型心肌病(RCM)，表现为心室壁僵硬、舒张功能受损，最终导致心力衰竭。这种疾病的5年生存率不足50%，但背后的分子机制始终迷雾重重。更令人困惑的是，既往研究发现cTnI突变会导致心肌处于"高代谢状态"，这种异常的能量需求究竟如何被满足？这成为领域内亟待破解的科学谜题。

重庆医科大学的研究团队在《Genes》发表的重要研究中，首次揭示了cTnIR193H突变小鼠通过"代谢重编程"应对能量危机的精妙机制。研究人员建立cTnI193His-M转基因小鼠模型，运用超声心动图、透射电镜、蛋白质组学和磷酸化组学等先进技术，结合原代心肌细胞培养、ATP检测和葡萄糖代谢分析等方法，系统研究了突变小鼠心脏能量代谢特征。

心脏功能
通过连续监测2-4月龄小鼠发现，4月龄cTnI193His-M小鼠等容舒张时间(IVRT)显著延长，E/A比值升高，证实出现典型舒张功能障碍。值得注意的是，此时射血分数(EF%)和短轴缩短率(FS%)反而升高，提示心脏进入代偿性高动力状态。

心脏能量代谢
透射电镜显示突变小鼠心肌线粒体数量显著增加，伴随ATP含量提升35%、ATP酶活性增强42%。这种"能量爆发"现象与既往cTnI敲除模型一致，证实高代谢状态是RCM的早期特征。

葡萄糖代谢重构
多组学分析揭示惊人发现：GLUT4 mRNA和蛋白表达显著上调，而脂肪酸转运体CD36则下调。蛋白质组学显示糖酵解/糖异生通路整体激活，心肌组织葡萄糖含量增加68%。但乳酸水平无变化，说明葡萄糖主要进入氧化途径而非无氧酵解。

PI3K/AKT通路激活
磷酸化组学发现肌醇磷酸代谢通路和PI3K/AKT信号通路富集。Western blot证实PI3K表达增加，p-Akt/Akt比值升高。体外实验显示，抑制PI3K可使cTnIR193H-AV心肌细胞的葡萄糖摄取减少40%，直接证明该通路的调控作用。

氧化应激后果
持续葡萄糖代谢带来副作用：转染130小时后，cTnIR193H-AV心肌细胞的丙二醛(MDA)含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，出现明显氧化损伤。这可能是后期心肌纤维化的重要推手。

这项研究首次绘制出cTnIR193H突变导致RCM的完整代谢图谱：突变心脏通过PI3K/AKT-GLUT4轴启动"糖代谢优先"模式，短期内提升ATP产量代偿舒张功能障碍；但长期糖代谢优势可能导致能量供应不足和氧化应激，最终加速心力衰竭进程。这一发现不仅解释了RCM患者从代偿期到失代偿期的转化机制，更提示调控心肌能量代谢平衡可能是延缓疾病进展的新策略。特别是PI3K/AKT通路，既可作为早期诊断的生物标志物，也是潜在治疗靶点。未来研究可探索在舒张功能障碍出现前进行代谢干预，或能打破RCM向心力衰竭恶化的"代谢魔咒"。