丁酸钠通过miR-155-5p/SOCS1/PDGF信号通路改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎大鼠肝纤维化的机制研究

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）肝纤维化缺乏有效疗法的难题，通过动物实验和细胞模型揭示丁酸钠（NaB）通过调控miR-155-5p/SOCS1/PDGF-BB通路抑制肝星状细胞活化，显著改善纤维化。该发现为MASH治疗提供了新型靶点和潜在药物。

　　

随着生活方式改变，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球慢性肝病的主要病因，其中约40%患者会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）并伴随肝纤维化。目前临床缺乏特效药物，而肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）的潜在治疗价值备受关注。上海鼠类生物技术有限公司的研究团队在《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》发表论文，首次阐明丁酸钠（NaB）通过miR-155-5p/SOCS1/PDGF信号通路改善MASH肝纤维化的分子机制。

研究采用高脂高胆固醇饮食（HFD）诱导大鼠MASH模型，通过16周NaB干预结合细胞共培养技术，发现NaB能显著降低肝脏miR-155-5p表达，解除其对细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）的抑制作用，进而减少肝细胞分泌促纤维化因子PDGF-BB，最终抑制肝星状细胞（HSCs）活化。

主要技术方法

1. 动物模型：24周HFD喂养建立MASH大鼠模型，NaB干预组后16周灌胃治疗
2. 细胞实验：AML12肝细胞、RAW264.7巨噬细胞与LX2肝星状细胞共培养体系
3. 分子检测：qPCR分析miR-155-5p表达，Western blot检测SOCS1和ERK信号通路
4. 病理评估：HE和Masson染色定量肝纤维化程度

研究结果

1. NaB改善HFD诱导的MASH：NaB治疗组肝脏指数降低35%，病理显示脂肪变性、炎症和气球样变显著改善（P<0.01）。
2. 调控miR-155-5p/SOCS1轴：NaB使肝脏miR-155-5p表达降低2.1倍，同时SOCS1蛋白水平恢复至对照组80%。
3. 抑制PDGF-BB分泌：NaB处理的AML12细胞PDGF-BB产量减少62%，共培养LX2细胞增殖能力下降45%。
4. 干预ERK信号通路：NaB或miR-155-5p模拟物可阻断LX2细胞外调节蛋白激酶（ERK）磷酸化。

结论与意义
该研究首次揭示NaB通过"肠道菌群-肝细胞-HSCs"轴发挥抗纤维化作用：肠道菌群代谢产物NaB下调miR-155-5p，解除其对SOCS1的抑制，进而阻断PDGF-BB/ERK信号级联反应，最终抑制HSCs活化。这不仅为MASH肝纤维化提供了新的治疗靶点，更拓展了"肠-肝轴"理论的应用边界。值得注意的是，NaB作为临床已使用的短链脂肪酸制剂，其转化应用前景值得期待。