脂联素通过抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的炎症反应

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中NLRP3炎症小体激活导致的炎症级联反应，探究了脂联素(adiponectin)通过调控CASP1/GSDMD通路抑制肝细胞焦亡(pyroptosis)的作用机制。研究人员采用MCD饮食诱导的小鼠模型和LPS/PA刺激的体外实验，发现脂联素能显著降低IL-18、IL-1β等炎症因子水平，抑制NLRP3、GSDMD-N等焦亡相关蛋白表达，为MASH治疗提供了新的靶点策略。

　　

在代谢性肝病研究领域，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)作为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)进展的关键阶段，其发病机制与炎症反应密切相关。随着全球肥胖和代谢综合征患病率攀升，MASH导致的肝纤维化、肝硬化已成为重大公共卫生问题。传统观点认为肝脏脂肪堆积是疾病起点，但近年研究发现，NLRP3炎症小体激活引发的细胞焦亡(pyroptosis)才是推动疾病进展的核心环节。这种特殊的程序性细胞死亡会释放大量IL-1β、IL-18等促炎因子，形成恶性循环。更棘手的是，目前临床尚缺乏针对MASH炎症通路的特效治疗药物。

广西中医药大学科学实验中心的研究团队在《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》发表的研究，首次系统揭示了脂肪因子——脂联素(adiponectin)通过调控NLRP3/CASP1/GSDMD通路改善MASH炎症的新机制。研究人员采用MCD饮食诱导的小鼠模型模拟人类MASH病理特征，结合LPS(脂多糖)/PA(棕榈酸)刺激的HepG2细胞模型，通过组织病理学评分、ELISA检测、Western blot等技术，发现脂联素干预能显著降低血清AST水平和IL-1β、TNF-α等炎症因子浓度。

在"Mouse models of MCD-induced MASH"部分，研究证实MCD饮食组小鼠肝脏出现典型脂肪变性、气球样变，MASLD活动评分达6分，显著高于对照组。脂联素治疗使肝脏炎症浸润减少，MASLD评分降低33%。"MCD feeding induced MASH in mice"结果显示，脂联素使血清IL-18水平下降42%，Western blot分析显示肝组织NLRP3蛋白表达量减少61%，GSDMD-N剪切体降低55%。体外实验进一步证实，脂联素可抑制LPS/PA诱导的J774A.1巨噬细胞迁移，使共培养体系中TNF-α分泌量减少68%。

讨论部分指出，该研究首次阐明脂联素通过三重机制发挥作用：①抑制NLRP3炎症小体组装；②减少CASP1介导的GSDMD剪切；③阻断GSDMD-N孔道形成。这种多靶点干预特性使其相比单一靶点药物更具临床转化潜力。值得注意的是，研究中发现的脂联素对巨噬细胞-肝细胞crosstalk的调控作用，为理解MASH中炎症放大机制提供了新视角。由于脂联素在糖尿病患者中水平显著降低，该发现也为代谢异常人群的个体化治疗提供了理论依据。未来研究可进一步探索脂联素类似物开发或联合靶向NLRP3/GSDMD通路的协同治疗方案。