综述：慢性淋巴细胞白血病中BCL2抑制剂耐药性的理解与靶向策略

这篇综述系统阐述了BCL2抑制剂维奈托克（venetoclax）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的耐药机制与应对策略。文章指出耐药性主要源于BCL2家族蛋白（如BAX/BAK）失调、微环境（如NLC细胞）保护及BCL2基因突变，并提出了联合治疗、新一代抑制剂（如BCL-XL抑制剂）和免疫疗法等突破路径，为CLL精准治疗提供了重要参考。

　　

【Section snippets】

【Key points】
• 维奈托克耐药具有多因素性且多为获得性
• 关键耐药机制涉及B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族成员失调
• BCL2基因耐药突变可发生于长期用药后
• 现有多种规避或克服耐药的策略

【Mechanism of action of venetoclax】
维奈托克作为首创的BH3模拟物，通过特异性结合抗凋亡蛋白BCL-2的疏水沟槽，置换出BIM、PUMA等促凋亡蛋白，进而激活BAX/BAK效应蛋白在线粒体外膜形成孔道（MOMP），最终触发肿瘤细胞凋亡。

【Clinical activity and resistance patterns】
MURANO试验证实维奈托克联合利妥昔单抗在复发/难治性CLL中显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但微小残留病灶（MRD）阴性患者中仍可能出现迟发性复发，提示耐药克隆的进化。

【Mechanisms of venetoclax resistance】
耐药机制呈现高度异质性：

1. 分子层面：BCL2-G101V突变削弱药物结合，BCL-X_L/MCL-1代偿性上调
2. 微环境：淋巴结中的NLC细胞通过NF-κB通路提供生存信号
3. 代谢重编程：氧化磷酸化向糖酵解转换
4. 表观遗传：组蛋白修饰改变导致促生存基因持续激活

【Strategies to overcome resistance】
突破路径包括：

1. 联合治疗：与BTK抑制剂（如伊布替尼）协同阻断生存信号
2. 新一代抑制剂：双重靶向BCL-2/BCL-X_L的化合物
3. 免疫调节：CD20抗体增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）
4. 创新疗法：PROTAC技术降解BCL-2蛋白

【Biomarkers and future directions】
功能性生物标志物BH3图谱可预测药物敏感性，动态监测MRD能早期发现耐药克隆。表观遗传调控剂（如EZH2抑制剂）与BCL2抑制剂的联合方案正在临床试验中展现前景。

【Clinics care points】
• TP53突变高危患者仍需优化联合方案
• 用药期间需监测肿瘤溶解综合征（TLS）
• 新型BCL2变构抑制剂可克服G101V突变

该研究由德国研究基金会（DFG）资助，为CLL的精准治疗提供了从基础到临床的转化研究范式。