微卫星不稳定高表达食管癌的发病率及基因组变异特征：一项多中心真实世界研究

本研究针对食管癌(EC)中微卫星不稳定高表达(MSI-H)的临床意义，通过多中心真实世界数据分析1485例患者，发现MSI-H在EC中总体发生率为0.81%，且全部表现为PMS2缺失(100%)和MLH1缺失(75%)。通过全外显子测序(WES)证实MSI-H肿瘤具有高肿瘤突变负荷(TMB:19.12-32.68mut/Mb)，为EC免疫治疗提供了重要生物标志物。

　　

食管癌是全球癌症相关死亡的第七大原因，2022年导致超过40万例死亡。这种恶性肿瘤主要分为两种组织学亚型：在亚洲占主导地位的食管鳞状细胞癌(ESCC)和西方更常见的食管腺癌(EAC)。尽管新辅助放化疗联合手术切除已成为标准治疗方案，但长期疗效仍不尽如人意。寻找新的预后标志物成为改善个体化治疗的关键突破口。

南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队注意到，微卫星不稳定高表达(MSI-H)作为错配修复缺陷(dMMR)的表现形式，在结直肠癌等实体瘤中已被证实是免疫治疗的良好预测指标，但在食管癌中的研究数据十分有限。为此，研究人员联合北京肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院，开展了一项多中心真实世界研究，成果发表在《Human Pathology》期刊。

研究采用的主要技术方法包括：基于毛细管电泳的MSI检测（使用BAT-25等6个微卫星位点）、免疫组化分析MMR蛋白表达、以及基于MGI(DNBSeq T7)平台的全外显子测序(WES)技术。研究对象为2023年6月至2024年12月期间三家中心收治的1485例食管癌患者。

【Case selection】研究纳入南京鼓楼医院614例、北京肿瘤医院644例和中国医学科学院肿瘤医院227例患者，构建了具有代表性的食管癌队列。

【Capillary electrophoresis-based MSI testing】通过多重荧光PCR扩增微卫星位点，毛细管电泳检测发现12例MSI-H患者，总体发生率0.81%，其中南京鼓楼医院0.49%、北京肿瘤医院0.78%、中国医学科学院肿瘤医院1.76%。

【Patient characteristics and MSI-H incidence】MSI-H病例中ESCC和EAC各占6例。所有MSI-H肿瘤均显示PMS2表达缺失(100%)，其中9例(75%)同时存在MLH1缺失。

【Discussion】WES分析显示所有MSI-H肿瘤均具有高肿瘤突变负荷(TMB:19.12-32.68mut/Mb)，且携带多种体细胞突变。这种MSI-H与高TMB的一致性表明，MSI-H可作为食管癌患者接受免疫治疗的可靠指标。

该研究首次系统报道了中国人群食管癌MSI-H的发生率及分子特征。虽然MSI-H在食管癌中较为罕见(0.81%)，但其明确的dMMR特征和高TMB状态，为免疫检查点抑制剂在食管癌中的应用提供了重要理论依据。特别是发现PMS2缺失作为MSI-H的普遍特征(100%)，为临床检测提供了可靠靶点。这些发现不仅丰富了食管癌分子分型体系，也为精准免疫治疗策略的制定奠定了科学基础。