激素敏感性状态对前列腺癌中CK7、CK20、CDX2、GATA3和TTF1异常表达的影响及其临床意义

前列腺癌(PC)罕见表达CK7、CK20、CDX2、GATA3和TTF1等异常免疫组化(IHC)标志物。本研究首次系统评估了激素抵抗型(HR)PC相比激素敏感型(HS)PC中这些标志物的表达差异，发现HR-PC显著高表达CK20(p=0.02)，且>20%肿瘤细胞表达异常标志物的比例更高(20.0% vs 2.4%，p=0.008)。该研究为PC的鉴别诊断提供了重要依据，并揭示了异常IHC表达与疾病进展的潜在关联。

　　

在临床病理诊断中，前列腺癌(PC)通常表现出明确的器官特异性标志物表达谱，如前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺特异性膜抗原(PSMA)。然而，一个令人困惑的现象是，部分PC病例会异常表达本不属于前列腺上皮的免疫组化标志物，如细胞角蛋白7(CK7)、细胞角蛋白20(CK20)、尾型同源盒转录因子2(CDX2)、GATA结合蛋白3(GATA3)和甲状腺转录因子1(TTF1)。这些"身份混乱"的分子表达不仅给病理诊断带来挑战——特别是在原发灶不明的转移癌鉴别诊断中，更暗示着PC可能存在尚未被充分认识的分子异质性。

更引人深思的是，随着PC从激素敏感型(HS)进展为激素抵抗型(HR)，其生物学行为会发生显著改变。虽然已知HR-PC具有更强的侵袭性和更差的预后，但关于其免疫表型演变规律的研究却十分有限。一个重要而未被解答的问题是：这些异常表达的标志物是否与PC的激素抵抗进程相关？它们的表达模式是否会随着疾病进展而动态变化？

为解答这些问题，研究人员开展了一项创新性研究。通过分析64例接受经尿道前列腺电切术(TURP)的PC患者标本（包括34例HS、22例HR和8例从HS转为HR的病例），采用组织微阵列(TMA)技术和标准化免疫组化检测流程，系统评估了五种异常标志物和四种前列腺标志物的表达特征。研究特别关注了不同激素敏感性状态下的表达差异，并对21例具有多次TURP标本的患者进行了纵向分析。

关键技术方法包括：1) 构建包含139例PC患者的TMA样本库；2) 采用标准免疫组化检测CK7、CK20、CDX2、GATA3、TTF1及PSA、PSMA、P501S、NKX3.1的表达；3) 由多位病理学家独立判读染色结果；4) 根据REMARK指南进行统计分析，比较HS与HR组的表达差异，并追踪多次手术患者的标志物演变规律。

研究结果部分：

1. 患者特征
   HR患者初诊时高级别肿瘤比例更高(68.1% vs 47.1%)，更易发生骨转移(86.4% vs 44.1%)和PC相关死亡(81.8% vs 50.0%)。所有HR患者均接受过激素治疗，这与其他两组形成鲜明对比(p<0.001)。

2. 异常标志物表达
   CK20是最高频的异常标志物(HS组33.3%，HR组60.0%)，HR组CK20表达显著高于HS组(p=0.025)。HR组>20%肿瘤细胞表达异常标志物的比例显著更高(20.0% vs 2.4%，p=0.008)。异常表达通常呈局灶性(≤20%肿瘤细胞)，但在HR病例中更可能呈现较广泛分布。

3. 前列腺标志物表达
   HR组P501S表达显著降低(p=0.027)。值得注意的是，任何异常标志物在>20%肿瘤细胞中的表达都与≥1种前列腺标志物的丢失显著相关(p=0.01)。

4. 纵向变化
   在21例多次TURP患者中，HS-HR组获得新异常标志物的比例最高(3/8)，其次是HR组(2/6)和HS组(1/7)。前列腺标志物表达则大多保持稳定。

讨论与结论：
这项研究首次揭示了PC中异常免疫组化表达与激素敏感性状态的重要关联。HR-PC不仅更易表达CK20，其异常标志物的表达范围也往往更广泛。当异常表达涉及>20%肿瘤细胞时，常伴随前列腺特异性标志物的丢失，这一现象可能反映了PC在进展过程中的表型转化。

纵向分析提示，随着PC向激素抵抗状态发展，其获得并保留异常免疫表型的可能性增加。这一发现为理解HR-PC的分子演化提供了新视角。虽然异常表达的临床意义仍需进一步研究，但该成果已为病理诊断实践提供了重要参考：在评估原发灶不明的肿瘤时，即使发现CK7、CK20等"非前列腺"标志物的表达，也不应轻易排除PC的可能性，特别是在HR病例中。

该研究的另一重要启示是，异常免疫表型的获得可能与PC的疾病进展相关。未来研究可进一步探索这些异常表达的分子机制，以及它们是否可作为HR-PC的治疗靶点或预后标志物。考虑到PSMA靶向诊疗在HR-PC中的广泛应用，研究还特别证实了异常IHC表达与PSMA丢失无显著关联，这一发现对临床选择适合PSMA靶向治疗的患者具有指导价值。

这项发表在《Human Pathology》上的研究，通过严谨的设计和全面的分析，填补了PC免疫表型演变规律研究的空白，为这一常见恶性肿瘤的精准诊断和个体化治疗提供了新的理论基础。