铜死亡（Cuproptosis）与m6A修饰相关的lncRNA预后模型构建及Z68871.1在三阴性乳腺癌中的促癌机制研究

为解决乳腺癌（BC）预后评估和治疗靶点匮乏的问题，研究人员通过整合铜死亡（Cuproptosis）和m6A修饰相关基因，构建了8-lncRNA预后标志（含AC009053.3、Z68871.1等），发现其可独立预测BC患者生存，并揭示Z68871.1通过RBM15/YTHDC2/Z68871.1/ATP7A轴调控三阴性乳腺癌（TNBC）进展，为TNBC治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为全球发病率第二的恶性肿瘤，其高度异质性和治疗耐药性一直是临床难题。尤其三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶点，患者预后极差。近年来，铜死亡（Cuproptosis）——一种铜依赖性新型细胞死亡方式，与RNA表观修饰m⁶A（N6-methyladenosine）的关联成为研究热点，但二者如何协同影响乳腺癌进展尚属空白。南方医科大学南方医院的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，不仅构建了首个铜死亡-m⁶A相关lncRNA预后模型，更揭示了Z68871.1在TNBC中的关键作用。

研究团队从TCGA数据库获取1113例乳腺癌样本数据，通过Spearman相关性分析首次证实铜死亡基因（如ATP7A）与m⁶A调控因子（如RBM15、YTHDC2）存在显著表达关联。利用LASSO回归和Cox分析筛选出8个核心lncRNA（AC009053.3、Z68871.1等），构建的预后模型在生存预测中表现出色（AUC=0.82）。高风险组患者具有更高肿瘤突变负荷（TMB）和免疫抑制特征，提示该模型可同时评估肿瘤基因组不稳定性和免疫逃逸潜力。

关键发现聚焦于lncRNA Z68871.1。实验证实，m⁶A"书写器"RBM15和"阅读器"YTHDC2通过增强Z68871.1的m⁶A修饰提升其表达，进而抑制铜死亡关键基因ATP7A的表达，最终促进TNBC细胞增殖。这一RBM15/YTHDC2/Z68871.1/ATP7A调控轴的发现，首次将m⁶A修饰、铜死亡抵抗和肿瘤免疫抑制三者串联，为TNBC的联合治疗提供新思路。

研究结论部分强调，该8-lncRNA标志物不仅能精准预测乳腺癌预后，其揭示的Z68871.1机制更填补了m⁶A-铜死亡交叉调控的理论空白。尤其在TNBC治疗领域，靶向Z68871.1可能通过同时恢复铜死亡敏感性和逆转免疫抑制实现"双刃剑"效果。这项研究为乳腺癌精准医疗提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点，其创新性在于首次从表观转录组学角度解析了铜死亡调控的深层机制。