ECMO支持下COVID-19合并肺曲霉病患者的抗真菌药物浓度分析：CAPADOSE多中心回顾性研究

推荐：本研究针对COVID-19合并肺曲霉病(CAPA)重症患者，探讨体外膜肺氧合(ECMO)对抗真菌药物(如伏立康唑、艾沙康唑)药代动力学(PK)的影响。通过20个ICU的166例机械通气患者数据，发现ECMO不显著影响药物暴露，但50%患者存在亚治疗浓度，提示治疗药物监测(TDM)的必要性。

　　

COVID-19大流行期间，重症患者常并发侵袭性肺曲霉病(IPA)，称为COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)，死亡率显著增高。尤其需要机械通气和体外膜肺氧合(ECMO)支持的患者，其复杂的病理生理变化可能影响抗真菌药物的分布代谢。伏立康唑作为一线治疗药物，其脂溶性和蛋白结合特性使其易被ECMO回路吸附，但现有研究对ECMO是否真正导致药物暴露不足存在争议。

法国重症监护医学学会(CE SRLF)的研究团队开展了这项名为CAPADOSE的多中心回顾性研究，旨在明确ECMO对抗真菌药物浓度的影响。研究纳入2020年3月至2021年11月期间20个三级ECMO ICU的166例机械通气CAPA患者，通过分析358份伏立康唑谷浓度和52份艾沙康唑浓度数据，发现ECMO支持并不显著增加亚治疗浓度风险，但整体亚治疗率高达50%，提示重症患者普遍需要剂量调整。该研究发表在《International Journal of Infectious Diseases》，为优化重症CAPA患者的抗真菌治疗提供了重要循证依据。

研究采用回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 基于ECMM/ISHAM共识标准诊断CAPA；2) 收集患者临床特征和抗真菌药物谷浓度(C_min)；3) 使用多变量logistic回归分析ECMO与亚治疗浓度的关联；4) 采用线性混合效应模型分析剂量标准化浓度。所有患者均接受标准治疗药物监测(TDM)，伏立康唑目标谷浓度为2-6 mg/L，艾沙康唑为1-5 mg/L。

研究结果部分：

1. 患者特征：ECMO组(n=81)较非ECMO组(n=85)更年轻(中位年龄60 vs 65.6岁)，BMI更高(30 vs 29 kg/m²)，且更常接受高剂量皮质激素治疗(48% vs 25%)。两组CAPA诊断标准分布相似，但ECMO组支气管肺泡灌洗培养阳性率较低(49% vs 63%)。

2. 伏立康唑浓度：首次测量中39%为亚治疗浓度(<2 mg/L)，ECMO组与非ECMO组无显著差异(51% vs 61%，p=0.25)。多变量分析显示每日剂量(OR 0.83)是主要影响因素，而ECMO无显著影响(OR 0.53，p=0.2)。膜使用时间与浓度无相关性(rho=-0.07)。

3. 艾沙康唑浓度：50%患者出现亚治疗浓度，ECMO组达67%，但组间差异无统计学意义(p=0.64)。肾替代治疗(RRT)是唯一独立风险因素(OR 3.1，p=0.04)。

4. 其他抗真菌药：因样本量小(卡泊芬净11例、两性霉素B脂质体8例、泊沙康唑4例)，未进行统计学比较。

讨论部分指出，本研究首次在CAPA这一特定人群中系统评估了ECMO对抗真菌PK的影响。与既往矛盾报道不同，研究发现ECMO本身不改变药物暴露，但重症患者普遍存在亚治疗浓度，主要与疾病严重程度和RRT相关。这一发现挑战了"ECMO必然导致药物吸附"的传统认知，强调临床应更关注整体病情而非单纯器械因素。

研究意义在于：1) 证实ECMO患者无需特殊剂量调整，但需加强TDM；2) 揭示RRT对艾沙康唑PK的显著影响，提示该人群可能需要增量；3) 为CAPA治疗指南的修订提供数据支持。局限性包括回顾性设计、ECMO设备异质性未评估等。未来需前瞻性研究验证这些发现，并探索优化给药策略。