gBRCA1与gBRCA2突变域差异影响卵巢癌预后的多中心回顾性研究：聚焦铂类敏感性与PARPi治疗获益

这篇多中心回顾性研究揭示了gBRCA1/2突变（gBRCA1/2m）不同功能域对上皮性卵巢癌（EOC）预后的差异化影响。研究发现，BRCA1的BRCT1域突变患者对铂类化疗反应最佳（mPFS 37.8个月），而RING域突变易导致铂类耐药（OR=7.78）；PARPi治疗中，BRCA1 RING域（HR=0.10）和BRCA2 RAD51结合域（RAD51-BD）突变患者获益显著。研究强调手术完全切除（NGR）对RING突变患者尤为重要，为精准治疗提供了分子层面依据。

　　

引言

上皮性卵巢癌（EOC）患者中15-20%携带BRCA1/2胚系突变（gBRCA1/2m），这些突变通过影响同源重组修复（HRR）通路与临床预后相关。尽管既往认为BRCA突变患者总体预后优于野生型，但不同突变域（如BRCA1的RING、DBD、BRCT域，BRCA2的RAD51-BD）的生物学功能差异导致治疗反应异质性。尤其值得注意的是，RING域突变可能通过破坏BRCA1-BARD1复合体功能降低铂类敏感性，而BRCT域突变则可能保留部分DNA修复能力。

方法

研究纳入中国三家医疗中心（复旦大学附属中山医院等）313例gBRCA1/2m阳性EOC患者，通过二代测序（NGS）检测突变位点，按功能域分类：BRCA1的RING（AA 8-96）、DBD（AA 452-1092）、BRCT（AA 1646-1855），BRCA2的RAD51-BD（AA 900-2000）和DBD（AA 2459-3190）。统计分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，重点评估无进展生存期（PFS）和铂类无治疗间隔（PFI）。

结果

突变分布特征：

• BRCA1突变中DBD占比最高（16.5%），BRCA2以RAD51-BD为主（60%）
• 热点突变包括BRCA1 BRCT2域的c.5470_5477del（7.7%）
• RING突变患者诊断年龄更早（中位52.5岁）

铂类治疗反应：

• BRCT1突变患者mPFS达37.8个月（HR=0.43，P=0.042）
• RING突变显著增加铂类耐药风险（PFI<3个月，OR=7.78），尤其在肉眼残留病灶（GRD）亚组中PFS仅12.9个月（HR=3.25）

PARPi治疗获益：

• BRCA1 RING突变患者PARPi组mPFS未达到（HR=0.10，P=0.010）
• BRCA2 RAD51-BD突变患者PARPi组mPFS 51.2个月（HR=0.29）

讨论

研究首次系统揭示BRCA1/2突变域与治疗反应的分子关联：

1. RING域的双面性：虽导致铂类耐药，但对PARPi敏感，可能与泛素化功能缺失导致的合成致死效应增强有关
2. 手术价值：RING突变患者中GRD使死亡风险增加3.25倍，支持最大程度肿瘤减灭术
3. 临床决策启示：BRCT1突变患者或可优先选择铂类化疗，而RING/RAD51-BD突变患者应积极推荐PARPi维持治疗

展望

未来需通过类器官模型验证各突变域的分子机制，并探索非浆液性卵巢癌中的适用性。当前结果已为《NCCN指南》中BRCA突变分层治疗提供了新证据。