前脑岛-前扣带回双向环路在甲基苯丙胺成瘾行为中的特异性调控机制

本研究针对甲基苯丙胺（METH）成瘾中药物摄取与线索诱发复吸的神经机制不明问题，通过c-Fos全脑图谱与机器学习锁定前脑岛（CLA）和前扣带回（ACC）双向环路的关键作用。研究发现CLA通过ACC驱动药物奖赏效应，而ACC通过反馈至CLA强化线索诱发的复吸行为，为靶向干预成瘾环路提供了新策略。

　　

甲基苯丙胺（METH）成瘾是全球公共卫生危机，其高复吸率（40-60%）与强烈的线索反应性构成治疗难点。传统研究聚焦中脑多巴胺系统与 prefrontal glutamate 系统的阶段性作用，但对前脑岛（Claustrum, CLA）这一"意识整合中枢"在成瘾中的角色知之甚少。更关键的是，前扣带回（Anterior Cingulate Cortex, ACC）虽被证实参与线索反应，其与CLA形成的双向环路如何差异化调控药物摄取与复吸行为仍是未解之谜。

宁波大学附属康宁医院和上海精神卫生中心的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，通过整合神经活动图谱、环路操控和记忆标记技术，首次揭示了CLA-ACC双向环路在METH成瘾行为中的相位特异性调控机制。研究采用c-Fos全脑扫描结合支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）技术，从18个脑区中锁定CLA与ACC为METH自给药和线索诱发复吸的共同激活枢纽。化学遗传学抑制实验显示，CLA谷氨酸能（CLA^Glu）神经元同时调控药物摄取与复吸，而ACC^Glu神经元仅选择性影响复吸行为。

关键技术包括：（1）大鼠静脉自给药行为模型建立剂量-反应曲线；（2）c-Fos免疫荧光结合机器学习筛选关键脑区；（3）化学遗传学（DREADDs）靶向操控特定神经元亚群；（4）逆向/顺向跨突触病毒追踪解析CLA-ACC环路；（5）活动依赖性标记（E-SARE-CreERT2）捕捉药物记忆相关神经元集群。

CLA与ACC在METH摄取和寻求中的激活特征
全脑c-Fos图谱显示，METH自给药组CLA和ACC的c-Fos⁺/神经颗粒蛋白（Neurogranin）⁺谷氨酸能神经元比例显著高于生理盐水对照组。机器学习将CLA、ACC和伏隔核核心区列为区分METH与生理盐水组的最强特征。

CLA^Glu神经元双向调控成瘾行为
化学遗传学抑制CLA^Glu神经元使METH剂量-反应曲线下移，线索诱发复吸的主动鼻触次数减少50%，而运动能力不受影响。免疫荧光证实hM4Di表达神经元c-Fos活性降低83%。

ACC^Glu神经元特异性调控复吸
ACC局部注射河豚毒素（TTX）或化学遗传学抑制均不影响METH摄取，但使线索诱发复吸行为降低65%。激活ACC^Glu神经元则呈现促进复吸趋势。活动依赖性标记发现，26.18%的METH摄取相关神经元在复吸时被重新激活，显示ACC存在药物记忆特异性集群。

CLA-ACC与ACC-CLA环路的相位特异性
逆向追踪显示83.68%的CLA→ACC神经元为谷氨酸能。抑制该通路选择性降低METH摄取，对自然奖赏（食物）无影响。相反，抑制ACC→CLA通路（85.57%为谷氨酸能）特异性阻断复吸行为，证实双向环路的功能解离。

这项研究建立了"适应性循环"模型：CLA-ACC通路驱动药物摄取并编码奖赏记忆，戒断后ACC通过反馈至CLA放大线索反应性。该发现为成瘾治疗提供了精准靶点——通过调控CLA-ACC环路可能选择性干预复吸而不影响正常奖赏 processing。研究创新性体现在：（1）首次揭示CLA在成瘾不同阶段的核心作用；（2）阐明ACC通过分拣输出（CLA vs 其他靶区）实现行为特异性调控；（3）开发活动依赖性标记追踪成瘾记忆的方法学突破。未来研究可探索该环路在性别差异与跨物质成瘾中的普适性，为临床神经调控技术（如深部脑刺激）提供理论依据。